Rendyn

Radioisotopové metody vyšetření ledvin patří k nejfrekventovanějším úkonům v nukleární medicině. Ve srovnání s již prakticky téměř opuštěnou jednoduchou nefrografií pomocí dvojice kolimovaných scintilačních detektorů poskytuje použití scintilační kamery možnost vizuálně posuzovat scintigrafické obrazy ledvin a podrobně a komplexně analyzovat kinetiku aplikovaného radiofarmaka v ledvinách, jejich částech a močových cestách. Dynamická scintigrafie ledvin tedy slouží ke kvalitativnímu a kvantitativnímu hodnocení funkční schopnosti ledvin, jejich perfuze a kinetiky horních močových cest. Komplexní matematické vyhodnocování této dynamické studie zahrnuje následující hlavní body:

Vyšetření provádíme buď vsedě nebo vleže, přičemž detektor scintilační kamery opatřený odpovídajícím kolimátorem (podle energie záření gama použitého radionuklidu) je přiložen k zádům nemocného tak, aby ledviny byly těsně pod polovinou zorného pole (v horní části zorného pole je pak dostatečná rezerva na zobrazení blood-poolu). Do stříkačky připravíme příslušný radioindikátor o aktivitě cca 100-300 MBq pro ^99mTc-DTPA nebo MAG-3, popř. cca 15-20 MBq pro ¹³¹J-hippuran. Polohu detektoru upřesníme tak, že před aplikací přiložíme stříkačku s připravenou aktivitou nad proc. xyphoides - na obrazovce monitoru nebo persistentního osciloskopu by měla být stříkačka zobrazena na hranici kraniální 1/3 až 1/4 zorného pole ve střední čáře. Pro přesné polohové nastavení (zvláště u atypického umístění ledvin) se nám osvědčila metoda pre-aplikace malého množství radioindikátoru (2-3 MBq - nijak znatelně neovlivní vlastní dynam. studii), čímž se po 2-4 minutách na monitoru kamery zviditelní ledviny, které pak již bez problémů nastavíme do zorného pole.
Indikátor pak rychle aplikujeme (doporučujeme přitom propláchnout stříkačku fyziologickým roztokem - je výhodný trojcestný ventil) a odstartujeme střádání dynamické scintigrafické studie ^*).

^*) Chceme-li stanovovat absolutní hodnotu funkce ledvin (clearance či glomerulární filtrace) metodou odběru krevního vzorku, změříme před aplikací stříkačku s radioindikátorem vhodným standartizovaným způsobem (např. ocejchovaným scintilačním detektorem - viz poznámku) - - získáme tak hodnotu aplikované aktivity v relativních jednotkách [počet impulsů/jednotku času]. Změříme aktivitu zbylou ve stříkačce po aplikaci (včetně pozadí) a odečteme ji od aplikované aktivity. Během vyšetření provedeme jeden nebo dva odběry krve ve dvacáté až třicáté minutě. Po centrigugaci změříme aktivitu 1 ml. plasmy výše uvedeným detektorem ve stejných relativních jednotkách (viz poznámka). Po skončení dynamické studie vložíme do komentáře ke studii změřenou relativní hodnotu aplikované aktivity, zbylou aktivitu po aplikaci, změřenou aktivitu 1 ml. plasmy spolu s časovými údaji doby odběru vzorku od aplikace a časovým intervalem mezi měřením aplikované aktivity a vzorku 1 ml. plasmy.
Poznámka:Pro měření aplikované aktivity a aktivity vzorku 1 ml. plasmy doporučujeme použít studnový scintilační detektor (např. NKG 314) opatřený vhodnou olověnou kolimační vložkou (průměr otvoru cca 4 mm) a hrazdičkou. Stříkačku s aktivitou k aplikaci měříme na hrazdičce ve výšce cca 4O-5O cm nad detektorem s nasazenou kolimační vložkou. V tomtéž uspořádání měříme stříkačku se zbylou aktivitou po aplikaci. Vzorek 1 ml. plasmy měříme ve zkumavce zasunuté do studny scintilačního detektoru. Mezi měřeními aktivity v obou těchto diametrálně různých geometrických uspořádáních platí přepočítávací faktor o vysoké hodnotě (řádově desítky tisíc). Tento faktor stanovíme nejlépe pomocí dilučního měření: Do stříkačky natáhneme vhodnou aktivitu radionuklidu (např. cca 20-50 MBq ^99mTc) a změříme počet impulsů na hrazdičce přes kolimační vložku. Pak tuto aktivitu dokonale rozmícháme ve větším objemu (nejlépe v 10 litrech) vody. Odebereme pak vzorek 1 ml. a změříme počet impulsů ve studně scintilačního detektoru. Přepočítávací faktor F pak stanovíme ze vztahu F =V.N_o/N₁, kde V je objem vody v ml., N_oje počet impulsů stříkačky na hrazdičce a N₁je počet impulsů vzorku 1 ml. ve studně detektoru. Zachováme-li geometrii měření, bude tento faktor platit dlouhodobě - doporučujeme jeho překalibrování cca dvakrát ročně. Jednoduchou kontrolu detekční účinnosti měřícího systému je však vhodné provádět před každou sérií měření.

Potřebujeme-li kvantifikovat i perfuzi, střádáme ve dvou grupách:
Grupa 1 : 60 snímků po 1 sec.
Grupa 2 : 174 snímků po 10 sec.

Doporučená doba střádání je 30 minut. Pokud však na displeji během střádání vidíme dostatečně rychlou pasáž radioindikátoru a nepotřebujeme přesné stanovení globální funkce, lze vyšetření ukončit i dříve, např. ve 20.minutě. Když naopak pozorujeme retenci radioindikátoru, je vhodné aplikovat diuretikum (furosemid) v 15.-20. minutě (čas aplikace diuretika si zapíšeme) a ve střádání pokračovat do 30.min. Při vyhodnocování studie pak hodnotíme odezvu retence na diuretikum. V případě potřeby můžeme udělat i statické scintigramy pozdních fází, které pak lze hodnotit simultánně spolu s dynamickou studií.

Po vyvolání scintigrafické studie v základním systému OSTNUCLINE spustíme komplexní program RENDYN - dynamická scintigrafie ledvin.

Nejprve se na obrazovce vytvoří série vhodně nasumovaných snímků (spolu s hodnotami příslušných časových intervalů), zachycujících distribuci a průběh hromadění radioindikátoru v ledvinách a jeho postupné vylučování do močového měchýře. Aby tato sekvence obrazů svou modulací objektivně odrážela dynamiku koncentrace radioindikátoru, můžeme nastavit normování jednotlivých snímků ke společnému maximu (většinou se volí maximum ze snímku ve 3. - 5. min.) Podle těchto snímků zvolíme předběžné slovní hodnocení, a to jak implicitní standardní formulaci normálového hodnocení, např.

”Po intravenózní aplikaci radioindikátoru se zobrazují ledviny obvyklého
tvaru, velikosti i uložení, bez ložiskových změn. Nefrografické křivky
obou ledvin mají normální průběh, nepozorujeme zpomalení drenáže ani
retenci radioindikátoru v dutém systému ledvin.

Vizuální hodnocení sekvenčních scintigramů i kvantitativní analýza
nefrografických křivek svědčí pro dobrou funkci obou ledvin, rychlý
tranzit parenchymem a volnou drenáž dutého systému.

tak vložit nestandardní text popisující příslušné patologie. Sérii obrazů spolu se slovním hodnocením lze pro dokumentaci vytisknout (obr.3.4.0), zpravidla to však není nutné, neboť obrazy význačných fází jsou obsaženy ve výsledném protokolu.

Pro kvantitativní analýzu dynamiky se vyznačují následující zájmové oblasti :

Krevní řečiště ......... ROI 1
Levá ledvina ........... ROI 2
Pravá ledvina .......... ROI 3

Fakultativně (pokud je retence) :
Kůra levé ledviny ...... ROI 4
Kůra pravé ledviny ..... ROI 5

Pro zájmovou oblast krevního řečiště (blood pool) použijeme snímky hned po příchodu aktivity. Jako ROI1 zde vyznačíme prokrvené struktury nad ledvinami, je žádoucí zahrnout i oblast srdce, pokud je v zorném poli. Zájmové oblasti ledvin vyznačujeme na následujících snímcích parenchymatózní fáze. Pokud nás zajímají tranzitní funkce a časy parenchymu a pánvičky odděleně, vyznačíme ROI kůry pravé a levé ledviny na snímcích v exkreční fázi. Tyto ROI budou měsíčkovitého tvaru, přičemž vnitřní část se vyhýbá pánvičkám a vývodným močovým cestám, vnější část se vede po ROI2 nebo ROI3 příslušné celé ledviny. Při (fakultativním) vyznačování ROI6 tkáňového pozadí musíme dbát na to, abychom se vyhnuli ledvinám, silně prokrveným místům a močovým cestám (doporučujeme malé měsíčkovité oblasti dostatečně daleko z vnější dolní strany ledvin). Program z vyznačených zájmových oblastí vytvoří křivky časového průběhu radioaktivity, které příp. koriguje na tkáňové pozadí.

Před vlastním matematickým zpracováním dynamických křivek se program ptá, o jaký druh sekvenční scintigrafie ledvin se jedná: zda o vyšetření glomerulární filtrace (pomocí ^99mTc - DTPA), o vyšetření tubulární funkce (pomocí ^99mTc - MAG 3), o vyšetření pomocí ¹³¹I - hippuranu. Dále zda se jedná o studii nativní či po zátěži captoprilem. Podle těchto odpovědí se jednak přizpůsobí provádění výpočtů, jednak se osazují příslušné Save Area a generuje se terminologie počítaných parametrů.

Následuje matematické zpracování křivek. Ve všech níže uvedených etapách zpracování se program nejprve zeptá, zda je chceme provádět a vykonávají se jen v případě kladné odpovědi. Šetří se tím vyhodnocovací čas v případech, kdy nás zajímají jen některé parametry, popř. jen vizuální a kvalitativní údaje.

Pokud byla nahrána rychlá grupa snímků zachycující perfuzní fázi, lze (fakultativně) analyzovat perfuzi ledvin. Zobrazí se počáteční (tj. perfuzní) fáze křivek obou ledvin a je možno nastavit měřítko zobrazení ve vodorovném směru (expanze-komprese) pro optimální prezentaci dynamiky perfuze. Na perfuzních křivkách obou ledvin se pak automaticky (s možností ruční korekce) vyznačují body příchodu radioindikátoru, vrchol prvního průtoku bolusu a "dolina" plata oddělujícího perfuzní a parenchymatozní fázi nefrografické křivky. Pro levou a pravou ledvinu se počítají indexy kvantifikující perfuzi: Washidův perfuzní-průtokový index, který na základě poměru mezi sestupným a vzestupným ramenem píku prvního průchodu bolusu kvantifikuje tu část krví neseného radioindikátoru, která ledvinou proteče a pokračuje dále krevním oběhem, na rozdíl od druhé části, která je ledvinou odfiltrována (obr.3.4.1a). Dále se počítá index relativní perfuze, který na základě podílu integrálů (ploch) vzestupných částí perfuzní křivky levé a pravé ledviny počítá v procentech relativní prokrvení levé a pravé ledviny (obr.3.4.1b).

Obr.3.4.1. Kvantifikace perfuze ledvin analýzou křivek prvního průchodu bolusu radioindikátoru ledvinami.
a) Washidův perfůzně-průtokový index kvantifikuje poměr filtrace a perfuze ledviny.
b) Relativní perfuze ledvin je kvantifikována poměrem ploch pod křivkami náběhů perfuze.

Perfuzní křivky spolu s vypočtenými parametry perfuze se zobrazí a lze je graficky vytisknout (běžně však tento tisk neprovádíme, indexy relativní perfuze budou obsaženy v závěrečném protokolu).

Pro posouzení exkreční činnosti ledvin jsou důležitými parametry časový okamžik dosažení maxima a hodnota poločasu exkrece radioindikátoru z ledviny. Na nefrografických křivkách levé a pravé ledviny (vzniklé z ROI1 a ROI2) se automaticky (s možností ruční modifikace) vymezuje bod maxima a počáteční a koncový bod úseku pro kvantifikaci exkrece ledviny. Tímto úsekem se metodou nejmenších čtverců proloží exponenciální funkce a vykreslí se graf fitace. Počítá se čas maxima a poločas exkrece radioindikátoru z ledviny. Pokud bylo v průběhu studie aplikováno diuretikum, lze poločasy exkrece počítat odděleně pro sestupné úseky křivek před a po aplikaci diuretika - porovnáním těchto poločasů můžeme kvantitativně posoudit odezvu ledvin na aplikaci diuretika.

Poznámka: Kvantifikace maxima a exkreční fáze je fakultativní - pokud některá z nefrografických křivek (popř. obě) neustále stoupá, tento výpočet neprovedeme a na výsledném protokolu se místo parametrů Tmax. a T1/2 (popř. T1/2nat., T1/2diur) vytiskne ”Exkrece nekvantifikována”.

Separovanou funkci ledvin, tj. stanovení relativního podílu levé a pravé ledviny na celkové (globální) clearanci ledvin, lze určit analýzou vzestupných (parenchymatozních, sekrečních) úseků nefrografických křivek korigovaných na krevní pozadí. ^*)

Analytická metoda, vyvinutá v rámci našeho výzkumného úkolu 1985-90, je schématicky nastíněná na obr.3.4.2.

Obr.3.4.2.
Analytická metoda výpočtu separované funkce ledvin.

t - čas,
R(t) -skutečná nefrografická křivka,
R´(t)- měřená nefrografická křivka,
B(t) - křivka krevního řečiště,
p(t) - tkáňové pozadí,
GFR - funkce ledviny

K výpočtu máme k dispozici nefrografické křivky R(t) obou ledvin a křivku časového průběhu radioaktivity v krevním řečišti (blood pool) B(t). Vycházíme ze základní diferenciální rovnice sekrece radioindikátoru v ledvině, podle níž okamžitá rychlost vzestupu radioaktivity v ledvině je přímo úměrná okamžité koncentraci radioaktivity B(t) v krevním řečišti s koeficientem GFR charakterizujícím clearanci ledviny :

Integrací této rovnice a vydělením obou stran koncentrací B(t) radioindikátoru v blood poolu dostáváme transformovanou rovnici

          R(t)                ₀ň^{^t} B(t) dt
         ---   =   P . --------     ,
          B(t)                    B(t)

která po transformaci [ňB(t)dt] /B(t) ® x, R(t)/B(t)® y je rovnicí přímky y = P . x v transformovaných proměnných x a y, jejíž směrnice P udává separovanou funkci GFR dané ledviny. Tato transformovaná rovnice tedy popisuje linearizovaný počáteční úsek nefrografické křivky.

Měřená nefrografická křivka R˘(t) se však skládá z vlastní nefrografické křivky R(t), na niž je superponováno pozadí p(t): R˘(t) = R(t) + p(t). Můžeme učinit vcelku oprávněný předpoklad, že v počáteční vzestupné fázi nefrogramu je pozadí v oblasti ledviny tvořeno převážně radioaktivitou krve obsažené v cévním systému ledviny (vlastní tkáňové pozadí je ostatně programem již odečteno, pokud byla vyznačena ROI pozadí), takže p(t) = Q.B(t), kde Q je konstanta. Integrací a úpravou rovnice měřené nefrografické křivky získáme transformovanou rovnici

         R˘ (t)                 ₀ň^{^t} B(t) dt
         ----    =   P . --------    + Q    ,
         B(t)                       B(t)

v níž poslední člen Q = p(t)/B(t) je v důsledku předpokladu o vaskulární povaze pozadí p(t) konstantní. Po transformaci [ ň B(t)dt] /B(t) ® x, R˘ (t)/B(t)® y je tato rovnice pak rovnicí přímky y = P.x + Q v transformovaných proměnných x a y, jejíž směrnice P udává separovanou clearanci GFR dané ledviny a parametr Q udává frakci krevního pozadí v ledvině (podrobnosti odvození jsou uvedeny na obr.3.4.2).

Podle tohoto teoretického odvození stanovíme tedy separovanou funkci ledvin následujícím postupem: Nefrografickou křivku každé ledviny transformujeme tak, že ji vydělíme křivkou blood-poolu a zároveň transformujeme i časovou souřadnici ^**) . Získáme tím tzv. linearizovanou nefrografickou křivku, která vždy obsahuje výrazný a dobře patrný lineárně vzestupný úsek, začínající krátce po příchodu aktivity do ledviny a končící okamžikem, kdy začíná exkrece. Začátek a konec lineárního úseku se vcelku dobře definuje jak ručně (resp. vizuálně), tak automaticky.
**) Celkový časový průběh koncentrace radioindikátoru B(t) v krevním řečišti je složený z více exponenciálních složek, avšak během relativně krátkého časového úseku lineárního vzestupu transformované nefrografické křivky lze B(t) považovat za prakticky monoexponenciální: B(t) @ B . e^-^l^.t. Potom [ ň B(t)dt] /B(t) @ l .t je lineární a transformaci časové souřadnice není třeba provádět.

Tímto přímkovým úsekem proložíme metodou nejmenších čtverců lineární regresní funkci, čímž získáme její parametry P a Q. Parametr sklonu přímky P představuje separovanou funkci ledviny. Parametr Q, což je průsečík proložené přímky se svislou osou v okamžiku příchodu radioaktivity, udává frakci krevního pozadí v ledvině, t.j. koeficient, jímž je třeba násobit křivku blood poolu, abychom dostali křivku průběhu krevního pozadí v ledvině. Odečtením takto vynásobené křivky blood poolu od měřené nefrografické křivky získáme "čistou" nefrografickou křivku korigovanou na krevní pozadí. Hodnotu separované clearance tedy stanovujeme bez nutnosti korekce na vaskulární pozadí. Korekce na krevní pozadí je vítaným "vedlejším produktem" výpočtu separované clearance; všechny další výpočty, především dekonvoluce a konstrukce tranzitních funkcí a stanovení tranzitních časů, mohou tak probíhat již na "čistých" nefrografických křivkách.

Nyní se vrátíme k realizaci této analytické metody výpočtu separované funkce v našem programu RENDYN pro komplexní matematické vyhodnocování dynamické scintigrafie ledvin. Etapa kvantifikace separované funkce začíná současným zobrazením obou nefrografických křivek a dotazem, zda chceme separovanou funkci počítat.

V kladném případě se postupně pro levou a pravou ledvinu vytvoří a zobrazí transformované (linearizované) nefrografické křivky vzniklé vydělením původních nefrografických křivek křivkou průběhu aktivity v blood-poolu a transformací souřadnic. Takto vytvořené křivky mají tu důležitou vlastnost, že vždy obsahují dobře vyjádřený lineární úsek odpovídající vlastní sekreci radioindikátoru v ledvině. Počátek lineárního úseku odpovídá rozhraní venózní a sekreční fáze, kdy již nastalo rovnovážné rozmíchání radioindikátoru v krevním řečišti. Konec lineárního úseku odpovídá situaci, kdy sekreční fáze začne být ovlivňována počínající exkrecí z ledviny a lineární křivka se začíná ohýbat.

Program si při prvním běhu automaticky vymezí tento lineární úsek a metodou nejmenších čtverců jím prokládá lineární regresní funkci. Zobrazí se graf fitace, rovnice lineární funkce a dotaz, zda s proložením souhlasíme. Kladně odpovíme tehdy, když přímka dobře prochází lineárním úsekem křivky. V případě ne zcela přesné fitace lze proložení opakovat, přičemž program nabídne možnost ruční modifikace počátečního a koncového bodu pro proložení lineární funkce.

Tímto způsobem se zpracují křivky z obou ledvin. Separovaná clearance se počítá na základě směrnic lineárních funkcí proložených příslušnými lineárními úseky transformovaných křivek obou ledvin. Použitá analytická metoda, založená na diferenciální rovnici clearance ledvin, kromě výpočtu separované funkce provádí i exaktní korekci nefrografických křivek na venózní pozadí, jak bylo výše popsáno.
Etapa stanovení separované funkce končí zobrazením obou "čistých" nefrografických křivek (korigovaných na pozadí) spolu s výsledky stanovení separované funkce (v % celkové funkce). Výpočet lze v případně potřeby libovolně opakovat.
*) Proč matematicky složitější analytická metoda ?
Dosud standardně používaná metoda stanovení separované funkce ledvin je nastíněna na obr..... Na nefrografických křivkách se nejprve stanoví bod rozhraní perfuzní a sekreční fáze. Učiní se předpoklad, že aktivita v ledvině v této fázi je dána pouze jejím prokrvením a tímto bodem se vede křivka časového průběhu radioaktivity v krevním řečišti. Dále se na nefrografické křivce stanoví druhý důležitý bod (zhruba v 2. minutě) před nástupem vrcholu, kde je již dostatečná sekrece radioindikátoru v ledvině, ale předpokládáme, že nenastoupila ještě exkrece z ledviny. Poměr ploch sevřených nefrografickými křivkami a proloženými křivkami krevního pozadí mezi oběma význačnými body pak udává separovanou funkci pravé a levé ledviny.
Tato metoda však má dvě úskalí související s definicí obou význačných bodů na nefrografické křivce. První význačný bod - rozhraní perfuzní a sekreční fáze - nebývá často na nefrografické křivce zřetelně vyjádřen, což znemožňuje jeho přesné vymezení a může zanést značnou chybu při subtrakci krevního pozadí. Rovněž vymezení druhého potřebného bodu může být problematické, neboť nemáme jednoznačnou kontrolu, jak časně před vrcholem nefrografické křivky se začíná skrytě uplatňovat exkrece radioindikátoru z ledviny. Obě tato úskalí odstraňuje analytická metoda stanovení separované funkce ledvin realizovaná v našem programu.Lze ji tedy považovat za objektivnější a exaktnější. Další její přínos plyne ze základního textu.

Pro objektivní posouzení drenáže ledvin může být analýza samotných nefrografických křivek někdy zavádějící. Tvar nefrografické křivky je totiž neustále ovlivňován vzájemnou "balancí" funkce (akumulace) ledviny a její drenáže (exkrece). Zvláště když je zhoršená funkce ledvin a celkově plochá nefrografická křivka, je obtížné posoudit míru obstrukce vývodných cest. Do určité míry v tom může pomoci dekonvoluční tranzitní analýza (popsaná níže). Kombinovaná matematická analýza nefrografických křivek s křivkou z krevního řečiště podle obr.3.4.2 však nabízí ještě jinou možnost kvantifikace exkrece radioindikátoru z ledvin. Vynásobíme-li totiž lineární funkci y = P.x + Q (proloženou přímkovým úsekem transformované nefrografické křivky) křivkou blood-poolu B(t), dostáváme čistou akumulační křivku Ak(t) ledviny vyjadřující akumulaci radioindikátoru v ledvině za hypotetické situace, kdyby nebylo drenáže-exrece: takto by vypadala nefrografická křivka dané ledviny při totální obstrukci - viz obr.Exkr1.

Exkreci ledviny můžeme nyní posoudit porovnáním vypočtené akumulační křivky Ak(t) se skutečnou nefrografickou křivkou R(t); využijeme k tomu plochy pod oběma křivkami. Exkreční frakce EXF(t) je ta část celkově ledvinou nahromaděné radioaktivity v čase T, která se z ledviny skutečně vyloučí. Vypočteme ji tak, že rozdíl ploch pod akumulační křivkou Ak(t) a skutečnou nefrografickou křivkou R(t) vyjádříme v procentech plochy pod akumulační křivkou - obr.Exkr1.
Referenční čas T, pro který se exkreční frakce počítá, je zvykem brát T=30min. Pro ledvinu s dobře fungující drenáží se exreční frakce pohybuje v hodnotách nad 80%. Na obr.Exkr2 vidíme výsledky analýzy exkrece v případě, kdy levá ledvina vykazovala normální drenáž, zatímco u pravé ledviny byla závažná porucha drenáže - obstrukce vývodné cesty.

Pro posouzení drenáže ledvin může být též užitečná exkreční křivka ledviny - vzniká tím, že graficky vyneseme rozdíl mezi hodnotou akumulační křivky Ak(t) a hodnotou skutečné nefrografické křivky R(t). Na obr.Exkr3 jsou takto vyneseny exkreční křivky patologického případu z předchozího obrázku.

Matematickou analýzou rychlosti poklesu koncentrace nefrotropního radioindikátoru v krevním řečišti lze stanovit celkovou clearanci ledvin, tj. GFR, TER resp. ERPF - podle použitého radiofarmaka.
Křivka časového průběhu koncentrace radioindikátoru v krevním řečišti (z ROI1) má typický tvar (obr.3.4.2). Vzápětí po aplikaci téměř skokově dosáhne maximální hodnoty (při aplikaci radioindikátoru ve formě diskrétního bolusu se v tomto maximu mohou vyskytnout pro náš problém nevýznamné oscilace odpovídající primocirkulaci a recirkulaci v centrální hemodynamice). Pak křivka poměrně rychle klesá především díky distribuci radioindikátoru do extracelulárního prostoru. Rychlost poklesu se snižuje, až po zhruba 20 minutách dosáhne ustálený monoexponenciální průběh daný clearancí radioindikátoru z krevního řečiště v důsledku vlastní filtrační činnosti ledvin. A právě rychlost tohoto monoexponenciálního poklesu je úměrná globální funkční zdatnosti ledvin - jejich clearanci.

Průběh křivky blood-poolu se v prvním přiblížení dá aproximovat biexponencielou - součtem dvou exponenciálních funkcí, z nichž první má v exponentu vysoký rychlostní koeficient a odpovídá počátečnímu prudkému poklesu, druhá pomalejší exponenciela má podstatně nižší rychlostní koeficient daný celkovou clearancí ledvin. Při podrobnějším rozboru však zjišťujeme, že počáteční prudký pokles není přesně monoexponenciální, neboť se na něm podílí více kompartmentů distribuční dynamiky radiofarmaka. Zjistili jsme, že pro věrné modelování křivky úniku radioindikátoru z krevního řečiště se dobře hodí funkce tvaru

kterou nazýváme "multiexponenciela". Je to vlastně kombinovaná exponenciální funkce s plynule klesajícím rychlostním koeficientem R2/(1+t^R3) u prvního exponenciálního členu, jež asymptoticky přechází v monoexponenciální funkci (druhý člen) s konstantním rychlostním koeficientem R5, který je určen globální clearancí ledvin GFR :

Křivku časového průběhu radioaktivity v krevním řečišti (z ROI1) tedy v našem programu zpracovánáme následujícím způsobem :

Na počátku křivky, záhy po příchodu aktivity v místě, kde případný chaotický průběh křivky se již ustálil na monotonním klesání, se vymezí počáteční bod fitace. Koncový bod fitace se vymezuje při samotném konci křivky (kolem 30.min.). Automaticky vymezené body lze ručně modifikovat.

Následuje iterativní proložení multiexponenciální funkce tímto úsekem křivky blood-poolu. Nejdříve si program vhodným algoritmem zjistí časový okamžik (t.j. bod křivky), kde již odezněly rychlejší nerovnovážné složky a počínaje nímž má křivka již prakticky monoexponenciální průběh (na displeji se rychlejší nerovnovážná fáze označuje tečkami pod křivkou). Touto pomalejší složkou se proloží monoexponenciální funkce R4.exp(-R5.t), ta se odečte od primární křivky blood-poolu a vzniklou rozdílovou křivkou se proloží exponenciální funkce R1.exp(-R2.t/(1+t^R3)) s proměnným rychlostním koeficientem R2/(1+t^R3). Výsledná proložená funkce je dána součtem obou exponenciálních funkcí. Vykreslí se graf fitace a pod něj se zobrazí hodnota poločasu clearance T_1/2= ln2/R5, která v podstatě udává, za jaký čas ledviny očistí polovinu distribučního volumu dané látky.

Dále se program táže, zda chceme počítat globální funkci. Podle výše uvedeného vztahu je globální clearance ledvin dána součinem rychlostního koeficientu R5 asymptotické exponenciely a distribučního volumu radioindikátoru V_D:

Hodnotu R5 máme vypočtenou z fitace křivky blood-poolu, potřebujeme ještě hodnotu distribučního volumu V_D. V programu můžeme volit dvě metody určení distribučního volumu radiofarmaka: výpočet na základě hodnoty aplikované aktivity a změřené aktivity odebraného krevního vzorku, nebo stanovení (resp. odhad) distribučního volumu empirickou formulí z výšky a váhy pacienta.

Při prvním způsobu na dotaz programu postupně zadáváme potřebné změřené údaje: hodnotu aplikované aktivity a zbytku ve stříkačce po aplikaci, kalibračního faktoru mezi měřením aplikované aktivity a aktivity krevního vzorku (zkontrolujeme implicitní hodnotu kalibračního faktoru), hodnotu aktivity 1 ml. vzorku plasmy, časový interval mezi aplikací a odběrem a časový interval mezi měřením aplikované a odebrané aktivity (pro korekci na rozpad ^99mTc). Na základě proložené multiexponenciální funkce poklesu radioaktivity v krevním řečišti se aktivita odebraného vzorku 1 ml. plasmy v definovaném čase po aplikaci podél této funkce extrapoluje k okamžiku vstupu aktivity, tam se vztáhne k hodnotě aplikované aktivity, čímž se vypočítá distribuční volum V_Da tím i hodnota globální clearance v [ml./sec.] .

Výše popsaná vzorková metoda stanovení globální funkce ledvin je sice korektní, avšak ne každé pracoviště má možnost přesného měření aktivity odebraných krevních vzorků a aplikované aktivity. Kromě toho odběr krevního vzorku je pro pacienta zatěžující a vzorkové metody vůbec jsou pro nynější rutinní provoz pracovišt nukleární mediciny mnohdy příliš komplikované. Proto většina pracovišt dává přednost poněkud méně přesnému, avšak podstatně snadnějšímu způsobu kvantifikace globální funkce ledvin, kdy distribuční volum použitého radiofarmaka se stanovuje pomocí empirické formule z výšky a váhy pacienta bez nutnosti odběru vzorku a znalosti aplikované aktivity. Empirický vzorec, který je součástí našeho programu, obsahuje parametry, jejichž číselné hodnoty byly získány korelační analýzou většího počtu vyšetření, u nichž byla na našem pracovišti globální funkce stanovována jak vzorkou metodou (ta byla vzata jako referenční), tak pomocí empirické metody určení V_D z výšky a váhy. Empirický vzorec pro distribuční volum V_D závisí samozřejmě na typu použitého radiofarmaka, v našem programu je realizován pro MAG3 a pro DTPA.

Byla-li počítána separovaná funkce, rozpočítá se absolutní globální funkce na levou a pravou ledvinu v [ ml./sec.] . Výsledky globální a separované funkce se zobrazí na displeji spolu s barevně odlišenými nefrografickými křivkami a křivkou krevního řečiště (pro dokumentaci lze vytisknout).

Kvalitativní hodnocení činnosti ledvin se standardně provádí na základě posuzování tvaru nefrografických křivek. Rovněž většina kvantitativních parametrů funkce ledvin se stanovuje matematickou analýzou nefrografických křivek. Nefrografická křivka je však určena nejen vlastní funkcí dané ledviny, ale závisí též na způsobu, jakým se radioindikátor do této ledviny dostává. Ledviny jsou "syceny" radioaktivitou z krevního řečiště (blood poolu), jak je znázorněno v levé horní části obr.3.4.3. Radioaktivita v krevním řečišti se přitom s časem výrazně mění (na čemž se spolupodílejí i ledviny). Snímaná nefrografická křivka je potom výslednicí určitého složení vlastní odezvové funkce ledviny - tzv. tranzitní funkce - a křivky časového průběhu radioaktivity v krevním řečišti. Z matematického hlediska tedy nefrografická křivka vzniká složením, tzv. konvolucí, vlastní tranzitní funkce ledviny a průběhu radioaktivity v krevním řečišti. Je zajímavé a užitečné vyextrahovat skrytou vlastní odezvovou funkci ledviny - tranzitní funkci - simulující hypotetickou situaci znázorněnou na obrázku uprostřed vlevo, kdy bychom bolus příslušného radioindikátoru aplikovali přímo do arteria renalis a sledovali jeho tranzit ledvinou. Typický tvar takovéto tranzitní funkce je nakreslen vedle vpravo: po příchodu bolusu radioaktivita skokově vzroste, během transportu parenchymem si udržuje konstantní hodnotu a po proniknutí do dutého systému odchází vývodnými cestami pryč z ledviny.

V dolní části obr.3.4.3 je stručně nastíněna matematická metoda výpočtu tranzitní funkce. Nejprve je uveden konvoluční integrál vyjadřující vznik nefrografické křivky R(t) složením vlastní tranzitní funkce ledviny F(t) a časově proměnné radioaktivity v krevním řečišti B(t) jakožto vstupní funkce. K vyextrahování tranzitní funkce lze použít vhodnou funkční transformaci všech tří zúčastněných funkcí takovou, pro niž platí tzv. konvoluční teorém: obraz konvoluce dvou funkcí se rovná součinu obrazů obou funkcí. V našem případě je použito Laplaceovy transformace. Z konvolučního teorému pak plyne, že kýžené "vyextrahování" tranzitní funkce F(t), t.j. dekonvoluce nefrografické křivky, dosáhneme následujícím postupem: ^*)

*) Metodu a program jsme na našem pracovišti vyvinuli v letech 1980-82 a zařadili ji do programu pro komplexní analýzu dynamické scintigrafie ledvin na zařízení GAMMA-11. Později se stala součástí systému OSTNUCLINE na PC.

Z tranzitních funkcí můžeme odečítat tři význačné časové okamžiky, charakteristické pro dynamiku pasáže radioindikátoru ledvinou:

Minimální tranzitní čas (začátek poklesu tranzitní funkce) udává, že radioindikátor již prošel ledvinou (či parenchymem) a začíná odcházet. Střední tranzitní čas (v místě poklesu tranzitní funkce na polovinu) udává dobu, za niž ledvinou (či parenchymem) prošla polovina vstupního množství radioindikátoru. Maximální tranzitní čas (bod, kde tranzitní funkce klesne prakticky k nule) udává dobu, za niž již všechen vstupní radioindikátor prošel ledvinou nebo její danou částí.

Tranzitní funkce a časy je užitečné počítat jak pro celou ledvinu, tak pro parenchym a pánvičku obou ledvin. Umožňuje to posoudit, zda případné prodloužení tranzitu radioindikátoru ledvinou je již na úrovni glomerulární a tubulární, nebo je způsobeno dilatací pánvičky či obstrukcí vývodných močových cest. Na obr.3.4.4 máme v horní části tranzitní funkce vždy z celé ledviny, dole pod nimi odpovídající tranzitní funkce pouze parenchymu. Můžeme rozlišit zhruba čtyři případy vyjmenované vždy nad svislou dvojicí tranzitních funkcí:

V této souvislosti je třeba upozornit, že pečlivému vymezení ROI parenchymu tak, aby nebyla zahrnuta žádná část dutého systému, je třeba věnovat pozornost, zvláště u distopických nebo rotovaných ledvin.

Tranzitní funkce a z nich rezultující tranzitní časy jsou podle našich zkušeností velmi citlivými parametry činnosti ledvin. Je zde velký rozdíl mezi normálními a patologickými hodnotami tranzitních časů. Regionální analýza pro celou ledvinu, parenchym a pánvičku může být cennou pomocí při diferenciální diagnostice příčin nefropatie.

Výpočet tranzitních funkcí a tranzitních časů průchodu radioindikátoru ledvinami a jejich částmi je v našem programu volitelný. Tranzitní funkce se konstruují pomocí výše uvedené Laplaceovské dekonvoluce nefrografických křivek (korigovaných na tkáňové a intravazální pozadí) s proloženou exponenciální křivkou krevního řečiště, která se bere jako vstupní funkce. Takto vzniklá tranzitní funkce rekonstruuje situaci, kdy aplikovaný radioindikátor by byl jako bolus vstřiknut přímo do arteria renalis. Na tranzitních křivkách se automaticky (s možností ruční modifikace) vymezují body minimálního, středního a maximálního tranzitního času. Pokud byly vyznačeny ROI parenchymů ledvin, provede se výpočet tranzitních křivek a časů i pro tyto křivky, z rozdílů pak nepřímo i pro pánvičky. Můžeme tak posuzovat, zda k případnému prodloužení tranzitu dochází na úrovni parenchymu či dutého systému.

Po zpracování všech tranzitních křivek se tyto křivky společně zobrazí v přehledném grafu (obr.3.4.5) spolu s hodnotami tranzitních časů, z čehož můžeme usuzovat na případné absolutní i vzájemné prodloužení tranzitu radioindikátoru ledvinami a jejich částmi (pro dokumentaci můžeme vytisknout).

Na základě analýzy úseků křivek při výpočtu separované funkce a poločasů exkrece se nasumují příslušné snímky a vzniknou tak obrazy ledvin v perfuzní, sekreční a rané a pozdní exkreční fázi, přičemž se v dolní části obrazovky nabídne ke kontrole a editaci text vizuálního hodnocení těchto obrazů. Byly-li nastřádány a před spuštěním programu RENDYN předvoleny i statické snímky např. pozdnějších fází, zobrazí se rovněž a mohou být vizuálně hodnoceny.

Pro stejný účel se zobrazují i nefrografické křivky spolu s dotazem o příp. aplikaci diuretika. Pokud bylo diuretikum aplikováno, vložíme čas jeho aplikace. Na displeji se nám zvětšeně zobrazí do společného grafu barevně odlišené nefrografické křivky obou ledvin, a pokud byly vyznačeny zájmové oblasti parenchymů (ROI3 a 4), vykreslí se tečkovaně i křivky časového průběhu radioaktivity v parenchymech. Výraznou svislou čárou je označen okamžik aplikace diuretika. V textu vizuálního hodnocení, který je nabídnut k editaci v dolní části obrazovky, můžeme posoudit tvar nefrografických křivek včetně příp. odezvy na diuretikum.

Při stenóze renální tepny dochází u postižené ledviny ke zvýšené produkci v systému renin-angiotenzin a tím ke zvýšení filtračního tlaku. Tím se organismus snaží zkorigovat funkci ledviny, avšak za cenu systémové hypertenze. Při prosté (nativní) funkční scintigrafii ledvin může být i u významné stenózy renální tepny (díky uvedenému korekčnímu mechanismu) výsledek prakticky normální nebo jen nespecificky snížený. Jiná je situace, pokud před dynamickou funkční scintigrafií podáme ACE-inhibitor. ACE-inhibitory brzdí konverzi angiotenzinu a snižují systémový krevní tlak. Dochází k uvolnění vas efferens a tím ke snížení filtračního tlaku na úrovni glomerulů u ledviny postižené stenózou renální tepny, zatímco u druhé ledviny s normálním krevním zásobením jsou změny jen nepatrné. Po podání ACE-inhibitoru tedy dochází ke změně transportu aplikovaného nefrotropního radioindikátoru touto ledvinou, což se projeví změnou tvaru nefrografické křivky.

Provádíme-li dynamickou sekvenční scintigrafii ledvin ve dvojici nativní - po podání captoprilu (což je nejčastěji používaný ACE-inhibitor), pak při následném vyhodnocení obou studí (je však nutno správně vložit specifikaci studie) lze zobrazit do společného grafu nefrografické křivky nativní a po premedikaci captoprilem vždy pro levou a pravou ledvinu, což umožňuje porovnávat vliv tohoto farmaka na činnost ledvin. V textu vizuálního hodnocení v dolní části obrazovky se tak můžeme vyslovit k event. renovaskulárnímu původu hypertenze.

Poznámka k pořadí obou studií :
První dynamickou scintigrafii je vhodné provést po podání Captoprilu, neboť pokud je zde výsledek normální, není již nutné opakovat vyšetření za nativních podmínek. Pokud výsledek funkční scintigrafie po premedikaci ACE-inhibitorem není zcela normální, pak provedeme s příslušným časovým odstupem (pokud možno nejméně 24 hodin) další vyšetření nativní (tj. bez premedikace ACE-inhibitorem) za stejných podmínek (především hydratace nemocného).

Nakonec se na obrazovce zobrazí sumární snímek obsahující obrazy ledvin ve význačných fázích dynamické studie (obrazy perfuzní a parenchymatozní fáze, rané a pozdní exkreční fáze), nefrografické křivky a tranzitní funkce levin. Pod nimi je přehled nejdůležitějších kvantitativnícvh parametrů vypočtených programem. V dolní části obrazovky je text slovního hodnocení, který lze modifikovat a doplňovat. Totéž platí o textu "Závěru", pokud byla vygenerována jeho standardní formulace; jinak text závěrečného hodnocení zde vložíme, včetně podpisu lékaře. Nakonec se vytiskne (v požadovaném počtu výtisků) závěrečný protokol obsahující význačné obrazy, křivky, vypočtené parametry a slovní hodnocení včetně závěru a podpisu lékaře (obr.3.4.6) :

Klinika nukleární medicíny , Fakultní nemocnice O s t r a v a Datum: .............. Jméno pacienta: ........................ Rodné číslo: .........................
Matematická analýza a komplexní vyhodnocení dynamické funkční scintigrafie ledvin - MAG3

Hodnocení : Po intravenózní aplikaci radioindikátoru se zobrazují ledviny obvyklého tvaru, velikosti i uložení, bez ložiskových změn. Nefrografická křivka levé ledviny má normální průběh, na křivce pravé ledviny pozorujeme zpomalení drenáže a retenci, mizející po diuretiku. Z á v ě r : Vizuální hodnocení sekvenčních snímků a kvantitativní analýza nefrografických křivek svědčí pro dobrou funkci obou ledvin, rychlý tranzit parenchymem a volnou drenáž dutého systému. U pravé ledviny mírné zpomalení drenáže dilatačního typu.

Klinika nukleární medicíny , Fakultní nemocnice O s t r a v a Datum: .............. Jméno pacienta: ........................ Rodné číslo: .........................
Matematická analýza a komplexní vyhodnocení dynamické funkční scintigrafie ledvin - MAG3

Hodnocení : Po intravenózní aplikaci radioindikátoru se zobrazila dobře akumulující levá ledvina obvyklého tvaru i velikosti, bez ložiskových změn. Pravá ledvina se zobrazuje opožděně jako výrazně hypofunkční a nehomogenní - je zachován pouze úzký lem funkčního parenchymu kolem výrazně dilatovaného exkavovaného dutého systému s výraznou retencí. Nefrografická křivka levé ledviny má fyziologický průběh. Nefrogram pravé ledviny má výrazně plochý tvar s nízkým funkčním segmentem, křivka má trvale ascendentní průběh, nereagující na aplikaci diuretika v 17.min. Z á v ě r : Vizuální hodnocení sekvenčních snímků a kvantitativní analýza nefrografických křivek svědčí pro dobrou funkci levé ledviny, avšak těžce hypofunkční pravou ledvinu s výraznou atrofií renálního parenchymu. Drenáž levé ledviny fyziologická, vpravo porucha drenáže obstrukčního typu, bez reakce na podané diuretikum. Globální funkce ledvin je téměř normální vzhledem k věkové kategorii.

Struktura programu RENDYN
Program RENDYN se skládá z následujícících částí :

RENDYN 1 - zobrazení série snímků, slovní hodnocení, vyznačení ROI, vytvoření křivek
RENDYN 2 - matematické zpracování křivek, kvantifikace globální a separované funkce
RENDYN 3 - Laplaceovská dekonvoluce, výpočet tranzitních funkcí a časů
RENDYN 4 - sumace obrazů sekreční a exkreční fáze, slovní hodnocení
RENDYN 5 - porovnání křivek nativních a po zátěži captoprilem
RENDYN 6 - zobrazení výsledků, editace textů, tisk protokolu

Z této struktury zároveň plyne, jak pokračovat při přerušení výpočtu nebo při opětovném spuštění programu za účelem opakování určité části výpočtů. Např. pro změnu textů slovního hodnocení stačí spustit RENDYN5, pro opakování výpočtu parametrů globální a separované funkce spustíme RENDYN2 (načež RENDYN3 a 4 můžeme vypustit a pokračovat spuštěním RENDYN5).

Obsazení SAVE AREA po skončení programu RENDYN :
SA 1,2,3 - ROI , k ř i v k y
SA 10 - obraz perfuzní fáze
SA 11 - obraz sekreční fáze
SA 12 - obraz časné exkreční fáze
SA 11 - obraz pozdní exkreční fáze