AstroNuklFyzika ® Jaderná fyzika - Astrofyzika - Kosmologie - Filosofie Fyzika a nukleární medicína

3. Aplikace ionizujícího záření
- jaderné a radiační metody -
3.1. Jaderné a radiační metody
3.2. Rentgenová diagnostika
3.3. Radiační měření mechanických vlastností materiálů
3.4. Radiační analytické metody materiálů
3.5. Radioisotopové stopovací metody
3.6. Radioterapie
3.7. Technologické využití záření


3.1. Jaderné a radiační metody - obecné vlastnosti
V této kapitole se pokusíme podat stručný přehled radioisotopových měřících metod a aplikací ionizujícího záření v různých oblastech vědy a techniky, zdravotnictví, průmyslu, ekologii a pod. Než si budeme rozebírat konkrétní radiační metody, zmíníme se o některých společných charakteristických aspektech těchto metod.
Pozn.+omluva: Aplikační metody ionizujícího záření jsou zde rozebírány spíše z fyzikálního hlediska, bez podrobností technických řešení, nikoli z hlediska jednotlivých speciálních oborů použití; výjimkou jsou metody rentgenové diagnostiky, radioterapie a zvláště nukleární medicíny (kde je odkaz na podrobný a úplný výklad - kapitola 4 "Radioisotopová scintigrafie"). Prosím proto o shovívavost odborníků na konkrétní metody, když zde nenaleznou řadu důležitých technických nebo medicínských aspektů pro praktické použití v jejich oboru; omlouvám se též za případné nepřesnosti a přílišná zjednodušení v těchto aspektech. Zaměřuji se zde především na výklad fyzikální podstaty.
Radioisotopové a radiační metody mají některé důležité přednosti:

Vedle vyšší technické a cenové náročnosti může být určitou nevýhodou radiačních metod riziko škodlivých účinků ionizujícího záření na materiály a na lidské zdraví; toto riziko se však dá odstranit či minimalizovat zajištěním příslušné radiační ochrany - viz kapitola 5 "Radiační ochrana".

Září či nezáří materiály po aplikaci záření ?
Toto je často diskutovaná otázka, zvláště v laické veřejnosti. Argumentuje se zhruba tak, že "Při ozáření daná látka (včetně příp. lidského těla) absorbovala zářivou energii, která by se pak přece měla vyzařovat !". V naprosté většině běžných aplikací záření je tento, zdánlivě logický, argument chybný. Fotonové záření, X, gama, proletí látkou rychlostí světla (korpuskulární záření jen o něco pomaleji) a od okamžiku, kdy látku opustí se v ní již nevyskytuje. Mohou přetrvávat jen fyzikálně-chemické (příp. posléze biologické) účinky záření :
¨ Při ozáření zářením X, g, b o energiích menších než cca 10MeV dochází k excitacím a ionizacím atomů ozařované látky, doprovázeným sekundárním zářením a příp. chemickými radiačními účinky. Během expozice tedy ozařovaný předmět vydává sekundární záření, jehož intenzita představuje zlomek procenta intenzity primárního svazku. Po ukončení toku záření dochází prakticky okamžitě (během cca 10-8sec.) k deexcitacím a rekombinacím a látka pak již vůbec nezáří. Toto záření se do určité míry chová jako světlo: když ukončíme ozařování ("zhasneme"), záření okamžitě vymizí (je "tma"). Nezáří tedy pacient po rtg vyšetření ani po běžném radioterapeutickém ozařování gama nebo X, nezáří předměty po rentgenfluorescenční analýze nebo defektoskopii, nezáří materiály po radiační sterilizaci.
¨ Složitější situace může nastat při ozařování zářením neutronovým (i při nízkých energiích - pomalé neutrony) a obecně vysokoenergetickým zářením, jehož kvanta mají energii vyšší než cca 10MeV. V takovém případě může záření vyvolávat jaderné reakce, při nichž v původně neradioaktivních materiálech mohou vznikat radionuklidy. Taková látka může po skončení ozáření ještě nějakou dobu "zářit". Ne proto, že by se snad vyzařovala "naakumulovaná energie", ale protože došlo k jaderné aktivaci materiálu. Září tedy vzorky po neutronové aktivační analýze, silně září terčíky ozařované v jaderných reaktorech a urychlovačích, slabě a krátkodobě i pacienti po radioterapii zářením vyšším než 10MeV, výrazněji po hadronové radioterapii (viz §3.6 "Radioterapie", část "Hadronová radioterapie"). A samozřejmě září pacienti po aplikaci radioaktivní látky v nukleární medicíně (intenzita tohoto záření exponenciálně klesá s rychlostí danou poločasem rozpadu příslušného radionuklidu a mírou jeho vylučování z těla).

Druhy radiačních metod
Pro aplikace ionizujícího záření se využívají jednak uzavřené zářiče - rentgenové a radioisotopové (někdy i urychlovače částic), jednak otevřené zářiče - radioaktivní kapaliny, plyny či aerosoly. Veškeré aplikace ionizujícího záření lze rozdělit na dvě základní skupiny:

1. Radiační měřící, analytické a detekční metody
Tato velká skupina metod využívá vlastností ionizujícího záření pro měření některých fyzikálních a technických veličin, pro analýzu vlastností látek a pro studování a detekci některých procesů v přírodních a průmyslových soustavách nebo v živých organismech (viz též níže pasáž "Introskopie").
  Z hlediska povahy primárního a sekundárního záření, jakož i vzájemné pozice zdroje záření, analyzovaného objektu a detektoru, lze dále tyto metody rozdělit na tři skupiny:


Obr.3.1.1. Geometrické uspořádání zdroje záření, analyzovaného či ozařovaného předmětu a detektoru při různých aplikacích ionizujícího záření.
a) Radiační měření transmisní. b) Rozptylové a fluorescenční měření. c) Emisní radiační měření. d) Měření radioaktivních vzorků. e) Radiační ozařování předmětů.

Introskopie
Radiační měřící, analytické a detekční metody patří do širšího oboru, zvaného někdy introskopie
(lat. intro=uvnitř, řec. skopeo=pozorování; doslovně tedy "dívání se dovnitř") - nedestruktivní zkoumání vnitřní struktury objektů a v nich probíhajících procesů pomocí fyzikálních metod: zvukových vln (včetně ultrazvuku), elektromagnetického pole a elektromagnetických vln (světla - např. klasická endoskopie v medicíně, radiovln, UV, X a g-záření), toků elementárních částic (urychlených elektronů, protonů, neutronů, těžších iontů). Tyto metody jsou využívány především v medicíně (od klasického fonendoskopu, přes optickou endoskopii až k ultrazvukové sonografii, rentgenové diagnostice a gamagrafii), ale i v řadě vědecko-technických a průmyslových aplikací (defektoskopie, aktivační analýza, rentgen-fluorescenční analýza a další). Všechny tyto metody, pokud používají ionizující záření či metody jaderné fyziky, budou níže podrobněji popsány.

2. Radiační ozařovací a technologické metody
Zde je využívána především energie předaná látce při ozařování - obr.3.1.1e, ionizace látek a následné fyzikální, chemické a biologické účinky ionizujícího záření v ozařovaném objektu. V oblasti medicínských aplikací sem patří radioterapie, při průmyslových aplikacích se jedná o některé radiačně technologické procesy v chemii (jako je polymerace), sterilizaci materiálů, výrobu radionuklidů.

  V následujících odstavcích (§3.2-§3.7) budou popsány jednotlivé konkrétní metody aplikace ionizujícího záření, některé stručně (průmyslové aplikace), jiné podrobně (rtg diagnostika, radioterapie; ve zvláštním odkazu na samostatnou kapitolu 4 "Radionuklidová scintigrafie" pak metody nukleární medicíny).

Kolimace ionizujícího záření a radiační zobrazení
V naprosté většině procesů vzniku ionizujícího záření je toto záření emitováno téměř izotropně do všech směrů *).
*) Výjimkou jsou interakce částic vysokých energií, kdy vlivem relativistických zákonitostí zachování hybnosti jsou vznikající částice a záření kinematicky nasměrovány (kolimovány) ve směru pohybu primárních vysokoenergetických částic.
  Často však potřebujeme záření cíleně směrovat do určitého úhlu, či ho soustředit do určitého místa; záření do jiných směrů může být nežádoucí - rušivé či dokonce škodlivé a nebezpečné. Toto směrování, neboli kolimaci záření můžeme provádět dvěma základními způsoby:
¨ Elektromagnetická kolimace nabitých částic
U korpuskulárního záření nabitých částic se vhodné směrování - kolimace - dá dosáhnout působením elektrických a magnetických polí, která silově působí na nabité částice. Dochází tím k vychylování směru papsrku, který můžeme cíleně nasměrovat do požadovaného místa.
¨ Mechanická absorbční kolimace záření
Jednodušším způsobem, který zároveň funguje jak pro nabité částice, tak pro záření
g a X, je však použití kolimátorů.  Kolimátor je takové mechanické a geometrické uspořádání materiálů absorbujících daný druh záření, které propouští jen záření z určitých požadovaných směrů (úhlů), zatímco záření z jiných směrů absorbuje a nepropouští *).
*) Takové absolutně ostré kolimace však v praxi nelze vždy dosáhnout. U pronikavého vysokoenergetického záření g dochází v okrajových hranách kolimátoru k částečnému prozařování, což v okrajových částech kolimovaného svazku vytváří jakýsi "polostín".
  Kolimátory se používají prakticky ve všech aplikacích ionizujícího záření. Většinou se jedná o jednoduché kolimátory tvaru různých tubusů či clon (jak je zjednodušeně znázorněno třebas na obr.3.1.1). Složitě konfigurované kolimátory pak hrají klíčovou úlohu např. ve scintigrafii (zobrazovací kolimátory s velkým počtem otvorů - §4.2 "Scintilační kamery", část "
Kolimátory"), v RTG diagnostice (§3.2 "Rentgenová diagnostika") a v radioterapii (např. mnoholamelové MLC kolimátory - §3.6 "Radioterapie", pasáž "Modulace ozařovacích svazků ").
Elektronická kolimace záření
Vedle výše uvedené přímočaré "fyzické" kolimace záření se v některých speciálních detekčních systémech používá i jiný způsob směrové selekce záření, tzv. elektronická kolimace, bez použití mechanického kolimátoru. Je založena na specifickém chování kvant ionizujícího záření v detekčním systému - šíření dvojic (či více) kvant v určitých přesně daných směrech, jejich koincidenční detekce soustavou většího počtu detektorů a následná poziční a úhlová rekonstrukce směru šíření kvant. Tato analýza umožňuje vybírat k dalšímu zpracování jen taková kvanta záření, která mají požadovaný směr - provádět elektronickou kolimaci a zobrazení distribuce záření v daném poli. Metoda elektronické kolimace se používá v pozitronové emisní tomografii PET (viz §4.3 "Tomografické kamery, část "
Kamery PET") a v některých složitých detekčních systémech jako jsou prstencové zobrazovací Čerenkovovy detektory RICH (viz....), trackery a mionové detekční systémy u urychlovačů (viz §2.1, pasáž "Uspořádání a konfigurace detektorů záření").
Zobrazování pomocí záření
Samotný pojem zobrazování vychází ze schopnosti našeho zraku vnímat světlo, jeho intenzitu, vlnovou délku a rozložení v prostoru, z čehož si vytváříme základní představy o tvarech, velikosti a rozmístění předmětů v prostoru. Když chceme získat objektivní představu o nějakém objektu, jeho struktuře, změnách a procesech v něm probíhajících, nejpřehlednější je získání příslušných údajů v obrazové formě. To platí pro neživý předmět, živý organismus, lidské tělo, nebo třebas vzdálenou galaxii ve vesmíru. Toto zobrazování se provádí zviditelňováním fyzikálních polí, s nimiž vyšetřovaný objekt interaguje, nebo která vysílá. Tedy pomocí různých druhů záření, kterým daný objekt ozařujeme, nebo které samotný objekt emituje. Prošlé, odražené, rozptýlené či emitované záření detekujeme vhodnými polohově citlivými detektory, které zobrazují prostorovou distribuci pole záření (či jeho rovinné průměty) a příp. též jeho další vlastnosti (především energii kvant záření) - viz §2.1 "Metodika detekce ionizujícího záření".
   O zobrazování pomocí různých druhů záření je pojednáváno níže. O rentgenovém záření hned v následujícím §3.2 "
X-záření - rentgenová diagnostika", včetně dodatku "Rentgenové teleskopy". Zobrazování pomocí záření gama je podrobně rozebíráno v celé kapitole 4 "Radionuklidová scintigrafie" především pro aplikace v nukleární medicíně; jsou tam však stručně uvedeny i metody g-zobrazování z vesmíru - gama-teleskopy ("Gamakamery pro vysoké energie"). Vedle vizuálního pozorování a hodnocení takto získaných obrazů je často důležitá i matematická analýza obrazů, ať již statická (filtrace, porovnávání údajů z různých míst obrazu či mezi různými obrazy), nebo dynamická (vyhodnocování časových změn v různých částech obrazu, odrážejících dynamiku příslušných procesů ve zobrazovaném objektu); tento aspekt je podrobně rozebírán pro oblast scintigrafie v §4.7 "Matematická analýza a počítačové vyhodnocování v nukleární medicíně".


3.2. X-záření - rentgenová diagnostika
Vůbec nejstarší, nejrozšířenější a dosud patrně nejdůležitější aplikací ionizujícího záření, je rentgenová diagnostika (rtg diagnostika, často nazývaná též radiodiagnostika, lidově "rentgenování").

Objev X-záření 
V posledních desítiletích 19.stol. zkoumala řada badatelů elektrické výboje pod vysokým napětím ve zředěných plynech. Byly přitom objeveny tzv. katodové paprsky, o nichž se později zjistilo, že jsou to rychle se pohybující elektrony (viz též §1.1, část "
Stavba atomů"). Podobné pokusy s výboji v katodové trubici dělal v r.1895 i W.C.Röntgen v laboratoři ve Würtzburgu. V temné komoře sledoval světélkování vyvolané katodovými paprsky na luminiscenčních stínítkách. Zkusil zakrýt katodovou trubici černým papírem a zjistil, že luminiscenční stínítko při přiblížení i k takto zakryté trubici světélkuje; a to i tehdy, když mezi trubici a stínítko vložil tlustou knihu. Teprve když mezi trubici a stínítko umístil kovový předmět, na stínítku se ukázal stín. A když mezi katodovou trubici a stínítko položil svou ruku, objevily se na stínítku slabé obrysy kostí. Bylo jasné, že z katodové trubice vycházejí neznámé pronikavé paprsky - "paprsky X" (písmeno X jako symbol pro něco neznámého - neznámá proměnná v matematice, neznámá osoba v detektivce), které dovedou pronikat papírem a masitou tkání, avšak kovové předměty a kosti jsou pro toto záření "neprůhledné". Dále Roentgen zjistil, že toto záření vyvolává zčernání fotografické desky.
  Ihned po svém objevu pronikavého záření vycházejícího z katodové trubice v r.1895 pořídil sám Roentgen na fotografickou desku historicky první rtg obrázek, a to ruky své manželky (obr.3.2.1 vpravo, i s prstenem). Jak Roentgen, tak i další odborníci z řad lékařů si byli od počátku vědomi velkého významu nově objeveného záření pro medicínu. Roentgen si myslel, že pronikavé záření vzniká ve zředěném plynu katodové trubice. V dalších experimentech se ukázalo, že zdrojem X-záření není samotný výboj v plynu (ten pouze dodával elektrony); naopak odstranění (vyčerpání) plynu a použití žhavené katody zvýší účinnost vzniku rtg záření - během několika desítiletí se tak vyvinuly vakuové rentgenky (podrobně popsané níže).
Pozn.: Krátké zamyšlení nad tím, nakolik objev X-záření byl dílem náhody či metodického postupu, je uvedeno v §1.0 "Fyzika - fundamentální přírodní věda", pasáž "Významné přírodovědecké objevy - náhoda nebo metoda?".


Obr.3.2.1. Vlevo: Základní principiální schéma rentgenového zobrazení. Uprostřed: Spektrum X-záření rentgenky (filtrované).
Vpravo: První rtg snímek pořízený samým Roentgenem (ruky jeho manželky).

Vznik a vlastnosti rentgenového obrazu
Při použití RTG záření k zobrazování (zvláště v nedicíně) se využívá jeho základní vlastnosti pronikat i materiály neprůhlednými pro světlo. Základní principiální schéma rentgenového transmisního zobrazení je v levé části obr.3.2.1. Pronikavé elektromagnetické X-záření o energii fotonů cca 20
¸150keV (vlnové délky cca 5 až 50 pikometrů), vznikající v rentgenové elektronce, prochází přes vyšetřovaný objekt (tkáň organismu), přičemž část záření se absorbuje v závislosti na tloušťce a hustotě tkáně, zatímco zbylá část prochází tkání a je zobrazována buď fotograficky, nebo na luminiscenčním stínítku, nověji pak pomocí elektronických detektorů. V těle je X-záření nejvíce pohlcováno kostmi, méně měkkými tkáněmi, nejméně tělními dutinami a vzduchem. Při expozici X-zářením vzniká tak rentgenový obraz vyšetřované tkáně, který je projekčním stínovým obrazem denzitním, zobrazujícím rozdíly v hustotě tkání *). Jinak řečeno, rtg obraz vzniká projekcí X-záření z ohniska anody, přes tkáňové struktury uvnitř organismu s různými absorbčními koeficienty a různými tloušťkami, na film či zobrazovací detektor. Různým absorbcím X-záření v různých tkáních jsou na obraze přiřazovány různé intenzity ve stupnici šedi; toto přiřazení je realizováno buď analogovým způsobem (zčernání filmu), nebo digitálně (elektronické zobrazovací detektory + počítač, viz níže). Vzniká tak obraz odrážející velikosti, tvary a uspořádání tkání a orgánů v organismu, včetně případných změn vyvolaných patologickými procesy.
*) Diferencovaná absorbce X-záření je základem vzniku RTG obrazu. Tato absorbce závisí na tloušťce vrstvy, hustotě a protonovém čísle prozařované látky. Měkké tkáně mají menší hustotu a nižší absorbci X-záření - těmito místy je propuštěno více záření, dostaneme jasnější obraz či větší zčernání fotografického materiálu. Kosti s obsahem vápníku jsou hutnější a více absorbují rtg záření - méně ho zde projde, obdržíme v těchto místech méně intenzivní obraz či menší zčernání fotografického filmu. Na obr.3.2.1 vpravo je rtg obraz na fotografickém filmu.
  X-záření interaguje s atomy tkáně především dvěma procesy, podrobněji rozebíranými v §1.6, část "Interakce záření gama a X": fotoefekt a Comptonův rozptyl (tvorba elektron-pozitronových párů zde nenastává vzhledem k nízké energii fotonů používaných při rtg diagnostice; nevýznamnou výjimkou mohou být portálové a tomo-terapeutické snímky na radioterapeutických ozařovačích, viz §3.6 "Radioterapie"). Oba tyto procesy se podílejí na rozdílné absorbci záření v jednotlivých tkáních (a též na rozdílné absorbci v normálních a patologických okrscích v rámci téže tkáně), v závislosti na tloušťce, hustotě látky a protonovém čísle atomů. Právě na této rozdílné absorbci X-záření v různých tkáních, jakož i jejich fyziologických či patologických stavech, je založena rtg diagnostika.
Kvalita rtg obrazu 
Pro kvalitní rtg zobrazení a rozpoznání jemných struktur a anomálií jsou důležité především tři parametry:
¨ Ostrost a rozlišovací schopnost zobrazení
Pro ostrost projekčního obrazu je důležitý malý rozměr dopadového ohniska, z něhož je X-záření emitováno
(viz níže "Konstrukční provedení rentgenky"). Pro klasickou rtg diagnostiku má ohnisko velikost cca 0,5¸2mm, pro rtg mikroskopii je však požadováno téměř bodové ohnisko o průměru řádově mikrometry. S ostrostí úzce souvisí prostorová rozlišovací schopnost zobrazení *). Ostrost a rozlišovací schopnost může být též ovlivněna vlastnostmi zobrazovacího média - fotografického filmu, zesilovacích fólií, elektronických zobrazovacích detektorů. Rozlišovací schopnost rtg zobrazení se pohybuje kolem cca 0,5-2mm, v závislosti na velikosti ohniska (u rtg mikroskopie může být i tisíckrát lepší!).
*) Rozlišovací schopnost je definována jako nejmenší vzdálenost dvou "bodových" objektů, při níž se tyto ještě zobrazí jako dvě oddělené struktury; nebo ekvivalentně jako pološířka profilu obrazu bodového objektu. Při menší vzdálenosti se již oba objekty zobrazí jako jeden, nejsou rozlišeny. Podobně jako ve fotografii se rozlišení často měří v maximálním počtu čar na milimetr [lp/mm], které lze ještě rozlišit; v praxi se reálné rozlišení pohybuje kolem 2-5 lp/mm. Kvalita RTG zobrazení z hlediska reálného rozlišení se někdy podrobně kvantifikuje pomocí tzv. modulační přenosové funkce MTF, udávající pomocí Fourierovské harmonické analýzy, jaké podrobnosti zkoumaného objektu lze s daným kontrastem zobrazit. Problematika rozlišení, kontrastu a rozpoznatelnosti lézí na rtg obraze je do značné míry podobná jako u scintigrafického zobrazení - je podrobně rozebíráno v §4.2, část "Kvalita scintigrafického obrazu a detekovatelnost lézí".
  K podstatnému zhoršení ostrosti a rozlišovací schopnosti dochází zvláště při rozmazání obrazu v důsledku pohybu pacienta během expozice - pohybová neostrost. Toto riziko se u moderních přístrojů minimalizuje zkrácením expoziční doby, při současném zvýšení intenzity X-záření. Rovněž pohyby určitých struktur uvnitř těla - tepání srdce či dýchací pohyby - vedou k rozmazání obrazu. Tento nepříznivý vliv se dá eliminovat hradlováním (trigrováním) a synchronizací obrazu v určitých fázích srdeční pulzace či dýchání - EKG-gating, respiratory-gating.
¨ Kontrast zobrazení,
vyjadřující gradient zobrazení rozdílů v absorbci X-záření pomocí stupnice šedi, je dán dvěma faktory. V prvé řadě je to poměr absorbčních koeficientů pro různé druhy zobrazované tkáně. Ten záleží především na rozdílnosti v hustotě (denzitě) jednotlivých okrsků tkáně; tam, kde je tento rozdíl nepatrný nebo žádný, si jej někdy můžeme zvýšit aplikací kontrastních látek (viz níže). Kontrast v absorbci dále závisí na energii X-záření. Pro tenší vrstvy měkké tkáně je vhodnější měkké X-záření (cca 20keV), které interaguje především fotoefektem se strmějším rozdílem absorbce v závislosti na denzitě
(největší kontrast se dosahuje pro energie X-záření blízké vazbové energii elektronů na K nebo L slupkách atomů vyšetřovaného materiálu). Pro zobrazení tlustších vrstev a hutnějších materiálů (třebas struktury skeletu) je zapotřebí tvrdšího X-záření (cca 80¸100keV). Kontrast je negativně ovlivňován Comptonovsky rozptýleným zářením (viz níže "sekundární clony"). Významným geometricko-anatomickým faktorem, podstatně zhoršujícím kontrast rtg obrazu a celkovou rozpoznatelnost lézí, je prozařování a superpozice X-záření z jednotlivých vrstev tkání a orgánů v různých hloubkách, obecně s různými denzitami. Tento nepříznivý efekt je do značné míry eliminován u tomografického zobrazení CT.
  U digitálních přístrojů lze kontrast dodatečně zvýšit počítačovým zpracováním (post-processing) - vhodnou jasovou modulací obrazu. Při takovém zpracování je důležitá tzv. bitová hloubka - počet bitů, v němž je obraz vytvářen v procesu analogově-digitální konverze (ADC) z elektronického detektoru X-záření do obrazové matice v počítači. Při zobrazení pak bitová hloubka udává maximální počet odstínů šedi, které jsme schopni na snímku zobrazit - čím větší je tento počet stupňů šedi, tím prokreslenější se nám zobrazují zvláště malé rozdíly denzity a jemné detaily. Vyšší počet bitů v obraze umožňuje zdůraznit detaily v obrazu pomocí vhodných zobrazovacích oken jasové modulace - roztažení určitého malého rozmezí jasových hodnot v obraze na celou škálu.
Vztah mezi nejčastěji používanou bitovou hloubkou a maximálním počtem odstínů šedé je následující (je dán mocninou 2b):
2 bity = 2 odstíny (jen bílá a černá); 4 bity = 16 odstínů; 8 bitů = 256 odstínů; 12 bitů = 4096 odstínů; 14 bitů = 16384 odstínů; 16 bitů = 65536 odstínů; 24 bitů = 16777216 odstínů.
Velký počet odstínů (desítky a stovky tisíc) sice již oko přímo nerozliší, avšak umožňuje to použít úzká zobrazovací okna pro zdůraznění gradientů denzity.

¨ Počet fotonů v obraze - statistický šum
Pro získání kvalitního dobře exponovaného obrazu je třeba určitý optimální počet fotonů X-záření. U filmů a luminiscenčních stínítek je tento počet fotonů dán především citlivostí použitého materiálu, aby obraz nebyl podexponovaný nebo přeexponovaný. U digitálních zobrazovacích detektorů můžeme sice jas obrazu dodatečně upravit, avšak kvalita obrazu je přesto dána následujícím faktorem: Emise X-záření, jeho interakce i zobrazovací detekce je podřízena stochastickým kvantovým zákonitostem, vedoucím ke kvantovým statistickým fluktuacím toku fotonů. Při nedostatečném počtu fotonů X-záření je obraz "zašuměný", složený z rušivých arteficielních jasnějších a tmavších skvrnek a shluků bodů, v nichž mohou jemné struktury a detaily zanikat. Máme-li v daném elementu (pixelu) obrazu registrovaný počet N fotonů X-záření, pak lokální statistické fluktuace - rozptyl, relativní chyba - činí SD = 1/
ÖN. Pro získání dobře prokresleného obrazu se statistickými fluktuacemi menšími než 3% je třeba v každém elementu obrazu zaznamenat více než 1000 fotonů, pro 1% fluktuace musí být více než 10 000 impulsů/element. U digitálních zobrazovacích detektorů - flat panelů (popsaných níže) - závisí kvalita rtg obrazu z hlediska šumu na citlivosti senzoru: ta se udává pomocí detekční kvantové účinnosti DQE (Detection Quantum Efficiency), což je procentuální množství fotonů X-záření dopadlých na detektor, které je skutečně detektorem zaznamenáno a využito k tvorbě snímku (zbytek je neužitečně pohlcen vstupním okénkem či materiálem detektoru bez scintilační či elektrické odezvy). U digitálních rtg obrazů, především CT, se statistický šum obrazu vyjadřuje v Hounsfieldových jednotkách HU (zavedených níže v části "Rentgenová tomografie -CT", pasáž "Vznik denzitního obrazu"); v kvalitním obraze by šum SD neměl přesahovat cca 20-30 HU. Celkový počet fotonů pro expozici daného snímku se nastavuje pomocí součinu proudu rentgenkou a expozičního času (viz níže část "Rentgenka", pasáž "Brzdné X-záření") - "miliampér-sekundy" [mAs]; může být též elektronicky regulován pomocí expoziční automatiky - viz níže "Nastavení parametrů X-záření", pasáž "Expozice".
¨ Artefakty na rtg obrazu
Za určitých okolností se na rtg obrazech mohou objevit některé struktury, které nemají svůj původ ve zobrazovaném předmětu - jsou to falešné artefakty. Mohou být způsobeny nehomogenitami, defekty nebo nečistotami na fotografickém filmu či zesilovacích fóliích, nehomogenitami v detektorech flat-panelu, nežádoucími předměty (např. kovovými) ve svazku X-záření. U CT zobrazení se mohou uplatnit i tzv. strukturní artefakty, vznikající při rekonstrukci transverzálních řezů v místech s ostrými rozdíly denzity, především na přechodu kosti a měkké tkáně.

Rentgenka
Zdrojem X-záření pro rtg zobrazení je speciální vakuová elektronka zvaná rentgenka, rentgenová lampa či trubice (angl. X-ray tube). Z elektronického hlediska je rentgenka prostě klasická dioda zapojená v obvodu s vysokým napětím cca 20-200kV. Žhavená katoda emituje elektrony, které jsou přitahovány k anodě *) s vysokým kladným napětím, přičemž jsou silným elektrickým polem urychlovány na kinetickou energii E = U.e, danou vysokým napětím U mezi katodou a anodou (tj. E = cca 20
¸200keV). Těsně před dopadem na anodu získá elektron s nábojem e a hmotností me značně vysokou rychlost v = Ö(2.e.U/me) (pro napětí U=60kV budou mít elektrony kinetickou energii 60keV a dopadovou rychlost v přibližně 150000km/s, což je poloviční rychlost světla). Po dopadu na anodu se elektrony prudce zabrzdí, přičemž část jejich kinetické energie se přemění na tvrdé elektromagnetické záření - X-záření dvojího druhu: brzdné záření a charakteristické záření (vznik a vlastnosti těchto dvou druhů záření jsou rozebírány níže). Toto rtg záření opouští anodu a vylétá z trubice ven (obr.3.2.1 vlevo).
*) Anoda, elektroda umístěná naproti katodě, se dříve nazývala též antikatoda, zvláště u katodových trubic.
  Anoda je zhotovena z těžkého materiálu (nejčastěji z wolframu), který má vysokou elektronovou hustotu, takže dopadající elektrony jsou velkou odpudivou silou prudce brzděny, čímž se podle zákonitostí elektrodynamiky část jejich kinetické energie mění v brzdné elektromagnetické záření - fotony X-záření. Účinnost tohoto procesu je však poměrně malá - jen asi 1% celkové kinetické energie elektronů je transformováno na fotony X-záření, zbytek se mění v teplo. Důvodem je, že jen asi 1% elektronů pronikne dostatečně hluboko dovnitř atomů materiálu anody, až ke slupce L nebo K, kde teprve působí velké Coulombovské elektrické síly způsobující prudkou změnu rychlosti elektronů a tím efektivní buzení tvrdého brzdného záření. Ostatní elektrony předávají svou kinetickou energii elektronům a atomům krystalové mřížky, což vyústí v teplo.
Pozn.: Rentgenku lze považovat za nejjednodušší urychlovač částic (§1.5 "Elementární částice", část "Urychlovače nabitých částic") - je to lineární elektrostatický urychlovač elektronů, jejichž zdrojem je žhavená katoda, (vnitřním) terčíkem je anoda, ven vychází brzdné (+charakteristické) X-záření.
Brzdné X-záření 
Brzdné záření je důsledkem zákonitostí Maxwellovy elektrodynamiky, podle nichž při každém nerovnoměrném ("zrychleném") pohybu elektrického náboje dochází k vyzařování elektromagnetických vln -
viz §1.5 "Elektromagnetické pole. Maxwellovy rovnice.", Larmorův vzorec (1.61'), monografie "Gravitace, černé díry a fyzika prostoročasu". Proto i při zabrzdění elektronu po dopadu na anodu vzniká elektromagnetické záření tím intenzívnější a tvrdší, čím prudší je zabrzdění (čím větší je decelerace a ve zmíněném vzorci) - viz též §1.6, pasáž "Brzdné záření".
  Účinný průřez pro produkci brzdného záření je obecně dán značně komplikovaným Bethe-Heitlerovým vzorcem (odvozeným v rámci kvantové teorie záření, s korekcí Sauterovým a Elwertovým faktorem Coulombovského stínění elektronového obalu). Pro ne příliš široké rozmezí kinetických energií Ee dopadajících elektromů (desítky až stovky keV) a protonových čísel Z terčíkového materiálu (středně těžké až těžké materiály) lze celkovou účinnost produkce brzdného záření h aproximovat zjednodušeným vzorcem:
                           
h = Ee[kev] . Z . 10-6   [fotonů/elektron] .
Převedením počtu elektronů n
e na proud I = ne.qe/t a dosazením hodnoty náboje elektronu qe=1,6.10-19C (=1,6.10-16mAs) z tohoto vztahu plyne výsledný tok fotonů IX [počet fotonů/s.] brzdného záření v závislosti na proudu rentgenkou I[mA] a anodovém napětí U[kV]:
                           I
X = U . I . (Z/1,6) . 1010   [fotonů/s]   ,
který bude použit níže v pasáži "
Nastavení parametrů X-záření". Jen poměrně malá část (pouze cca 1%) původní kinetické energie dopadající částice se při zabrzdění v látce mění na brzdné záření. Většina energie se mnohonásobným Coulombovským rozptylem nakonec přenáší na kinetickou energii atomů látky anody - mění se na teplo.
  Celkové energetické spektrum X-záření
(brzdného+charakteristického), emitovaného z anody rentgenky, je nakresleno níže na obr.3.2.5 vpravo nahoře. Grafický tvar energetického spektra I(E) spojitého brzdného X-záření se přibližně aproximuje tzv. Kramersovým vzorcem :
                           I(E) = K . I . Z . (Emax - E)   ,
kde I(E) je relativní intenzita fotonů energie E, Kje konstanta, Z je protonové (atomové) číslo materiálu anody, E
max je maximální energie fotonů X-záření, daná kinetickou energií dopadajících elektronů. Je jasné, že I(Emax) = 0 a vzorec platí jen pro E<Emax .
  Je logické, že účinnost produkce brzdného záření je vyšší pro vysoké Z - v okolí takových jader působí velké elektrické Coulombovské síly, způsobující prudké změny vektoru rychlosti dopadajících elektronů, které se dostanou blízko k jádru. Účinnost vzniku brzdného záření [počet fotonů/elektron] roste i s energií Ee dopadajících elektronů. Elektrony nízké energie jsou většinou rozptylovány na vnějších slupkách atomů materiálu anody a vysílají měkké záření, které často ani nedosahuje rentgenového energetického oboru. Čím vyšší je energie dopadajících elektronů, tím vyšší je pravděpodobnost že proniknou hlouběji do atomů anody, až do blízkosti jádra, kde působí největší elektrické síly výrazně měnící vektor rychlosti elektronu, což vede k vyšší energii i účinnosti produkce brzdného X-záření. Celková energetická účinnost - poměr sumární energie emitovaných fotonů ku energii dopadajících elektronů - je však pro vyšší energie nižší (vzhledem k vyššímu procentuálnímu zastoupení nízkoenergetických fotonů). A tepelné ztráty v terčíku (anodě) jsou vyšší.
  Brzdné X-záření produkované rentgenkou má spojité spektrum od energií blízkých nule až k maximální energii dané téměř hodnotou anodového napětí - obr.3.2.1 uprostřed
(zde je spektrum po částečném odfiltrování nejměkčí složky - viz níže). Energie brzdného záření závisí na rychlosti (zrychlení), s jakou dochází k zabrzdění elektronů při dopadu na povrch anody. Jednotlivé elektrony proniknou různě hluboko do atomů materiálu anody, čímž vyzařují různé vlnové délky, či energie fotonů. Ty elektrony, které se opakovanými mnohonásobnými rozptyly na vnějších elektronových slupkách atomů anody "měkce" brzdí, vysílají řadu fotonů brzdného (i charakteristického) záření o nízké energii; některé z nich spadají do oblasti měkkého X-záření, jiné do oblasti UV a viditelného světla (vznikající nízkoenergetické fotony se často absorbují v materiálu anody a nevyletí ven). Čím hlouběji elektrony proniknou do nitra atomů anody, blíže k jádru, tím rychleji se intenzívními Coulombovskými silami mění vektor jejich rychlosti a tím tvrdší brzdné X-záření je produkováno. Nejkratší vlnové délky vznikají u elektronů, které pronikly na úroveň slupky K a blíže k jádru, kde mohou být zabrzděny téměř jednorázově. V závislosti na impaktním faktoru jednotlivých elektronů vůči atomům anody, který je náhodný, se průběžně realizují všechny možnosti - taková různá míra brzdění elektronů vyvolává směs záření různých vlnových délek či energií fotonů - výsledkem je spojité spektrum brzdného záření. V tomto spojitém spektru jsou nejvíce zastoupeny fotony X-záření o nízkých energiích, jen velmi malé procento v koncové části spektra odpovídá vysokým energiím, blízkým energii dopadajících elektronů, danou vysokým napětím mezi katodou a anodou rentgenky (viz níže obr.3.2.5 vpravo nahoře).
Vlnová délka a energie X-záření 
Svou povahou je rentgenové záření elektromagnetické vlnění krátké vlnové délky cca 10
-9¸10-11m, které se však vyzařuje jako kvanta - fotony - o energii cca 5keV¸200keV ("Korpuskulárně-vlnový dualismus"). Dříve (asi do 60.let) bylo zvykem charakterizovat X-záření vlnovou délkou l a ve starší literatuře se často uváděl tzv. Duanův-Huntův vztah lmin[nm] = h.c/e.U @ 1,234/U[kV] mezi napětím U [v kilovoltech] na rentgence a minimální vlnovou délkou lmin [v nanometrech] vznikajícího brzdného X-záření *). A Kramerův vzorec pro spektrum se uváděl ve tvaru I(l) = K.Z.I.[(l/lmin) - 1]/l2 (v tomto tvaru jej v r.1923 sestavil H.A.Kramers; tehdy se X-záření popisovalo pouze vlnovou délkou).
  Tento způsob byl značně nevýhodný a zavádějící, zvláště ve vztahu k mechanismu vzniku tohoto záření, kde vystupují hodnoty urychlujícího napětí v [kV]. Nyní je již dávno opuštěný, spektrum X-záření se vyjadřuje zásadně energií fotonů E
X[keV], která se u rentgenky odvozuje přímo od napětí U (maximální energie EXmax @ U, střední energie <EX> » U/3] a Duanův-Huntův vztah ztratil důležitost.
*) Je to vlastně jinak zapsaný vztah EX = h/l mezi energií fotonu EX v [keV] a vlnovou délkou l v [nm] pro situaci, kdy se veškerá kinetická energie E = U.e elektronu o náboji e, urychlené napětím U, přemění ve foton X-záření (odpovídá energii EXmax a vlnové délce lmin).
Charakteristické X-záření 
Kromě brzdného X-záření se spojitým spektrem je vyzařováno i určité menší množství charakteristického X-záření s čárovým spektrem (charakteristická dvojice píků K
a,Kb), jehož energie nezávisí na anodovém napětí, ale je dána materiálem anody; pro nejčastěji používaný wolfram jsou to píky 59,3+67,2keV (a též pík L kolem 10keV), které se projevují jako "hrbolky" na spojité křivce spektra (obr.3.2.1 uprostřed).
Charakteristické X-záření vzniká v důsledku dvou procesů:
¨ Přímý proces impaktního fotoefektu na vnitřních energetických hladinách elektronového obalu v atomech materiálu anody - rychlé elektrony pronikají do nitra atomů a vyrážejí vázané elektrony ze slupek K a L. Při přeskoku elektronů ze slupky L na uprázdněnou slupku K (K-série), popř. ze slupky M na L (L-série) se pak rozdíl energií vyzařuje ve formě fotonů elektromagnetického záření - chrakteristického X-záření (srov. též s obr.1.1.3 v §1.1).
¨ Nepřímý proces fotoelektrické absobce brzdného záření - brzdné X-záření, vznikající shora zmíněným mechanismem při zabrzdění urychlených elektronů, interaguje s dalšími atomy uvnitř látky anody m.j. fotonovým fotoefektem (popsaným v §1.6, část "Interakce záření gama a X", obr.1.6.3 vlevo), vyrážejícím elektrony z vnitřních slupek, za následného přeskoku elektronů a emise charakteristického X-záření, podobně jako v předchozím případě.
   Impaktní elektronový fotoefekt a vyzařování fotonů nastává i při přeskocích elektronů ve vnějších slupkách, avšak energie těchto fotonů je nízká a toto záření je překryto spojitým brzdným zářením na začátku spektra.

  Pro vznik charakteristického X-záření je potřeba určité minimální (prahové) anodové napětí, vyšší než je vazbová energie elektronů na K-slupce atomů materiálu anody
(pro wolfram je to cca 70keV, pro molybden 20keV). Pokud je anodové napětí nižší, vzniká v rentgence pouze spojité brzdné záření, při překročení prahového napětí obsahuje spektrum jak brzdné záření, tak píky charakteristického X-záření.
  Zastoupení charakteristického X záření v celkovém spektru rentgenky závisí na materiálu anody a anodovém napětí. Pro wolframovou anodu činí při napětí 100kV přibližně 30%, při napětí 200kV již jen cca 3%.

Konstrukční provedení rentgenky
Na rozdíl od běžných elektronek používaných ve slaboproudé elektronice mají rentgenky poměrně robustní konstrukci (velikostí se podobají spíše obrazovkám či vysílacím elektronkám), danou dvěma okolnostmi. Jednak je to značně vysoké napětí dosahující i stovek kilovoltů. Druhou okolností je tepelný ohřev: elektrony dopadající vysokou rychlostí na anodu přeměňují jen malou část své energie v X-záření, převážná většina jejich kinetické energie se přeměňuje na teplo - anoda rentgenky se silně zahřívá. Pro odvod tohoto tepla musí mít anoda poměrně masívní konstrukci; navíc se používá rotace anody či jejího chlazení (je popsáno níže). Jedním z technických parametrů je maximální výkon rentgenky [kW] - špičkový elektrický příkon elektrického proudu rentgenkou, který rentgenka ještě "snese" aniž by se přehřála a tepelně poškodila.
  Nejčastěji používaným materiálem pro anodu rentgenky je wolfram (tungsten), těžký a tepelně odolný kov. Pro zlepšení tepelných vlastností anody, především tepelné kapacity, se často používá wolfram legovaný rheniem (10%), popř. je anoda složena z více vrstev - legovaného wolframu, molybdenu, grafitu. U rentgenek pro X-záření kolem 20keV pro mamografii je anoda z molybdenu.
  Rentgenky můžeme rozdělit do dvou hlavních skupin, kterými se řídí jejich konstrukční provedení (+ třetí skupina speciálních konstrukcí uvedených níže):
¨ Rentgenky pro průmyslové ozařování a radioterapeutické použití,
u nichž není zapotřebí fokusace elektronů do téměř bodového ohniska a které mají pevnou (nerotující) anodu. Častým požadavkem je zde vysoká energie a intenzita X-záření; anoda bývá aktivně chlazena průtoken chlacího média jejím vnitřkem.
¨ Rentgenky pro rtg diagnostiku
s fokusací elektronového svazku do ohniska a většinou s rotující anodou (pro zabránění lokálnímu přehřívání ohniska). Níže se budeme zabývat především těmito rentgenkami pro radiodiagnostiku. Terčíkovým materiálem anody je většinou wolfram,
pro nízké energie X-záření (kolem 20-40keV) se jako terčíkový materiál anody používá molybden; rentgenka je navíc opatřena beryliovým výstupním okénkem - viz níže "Rtg mamografie".
¨ Speciální druhy rentgenových trubic 
  Kromě katody a anody se ojediněle u některých typů rentgenek můžeme setkat ještě s třetí elektrodou - drátěnou mřížkou, umístěnou mezi katodou a anodou, v těsné blízkosti katody. Elektrické napětí, přivedené na tuto mřížku, velmi citlivě moduluje tok elektronů (tj. anodový proud) a tím i intenzitu X-záření. Přivedením vyššího záporného napětí na mřížku lze velmi rychle přerušit anodový proud a tím emisi X-záření (využívá se někdy pro rychlou rtg kinematografii).
  Mikroohniskové rentgenky (microfocus X-ray Tube) mají extrémně malé dopadové ohnisko elektronů na anodu, řádově pouze
mm. Dosahuje se toho tím, že mezi žhavenou katodou a anodou je umístěna speciální soustava elektrod (elektronová optika - "objektiv"), fokusujících elektrony z katody do velmi úzkého paprsku dopadajícího téměř bodově na terčík-anodu. Poskytují velmi vysokou ostrost a rozlišovací schopnost zobrazení, avšak pouze omezený výkon (intenzitu, fluenci) X-záření. Používají se pro rtg mikroskopii a CT defektoskopii (viz níže §3.3, část "Radiační defektoskopie").
  Pro speciální účely (především spektrometrické a mikrorentgenové) se konstruují rentgenky s čelní transmisní anodou (Target Transmission X-ray Tube), kde svazek urychlených elektronů dopadá na tenkou čelně umístěnou anodu, přičemž vznikající X-záření prochází přes materiál tenké anody na vnější stranu trubice, kde je využíváno. Může být konstruována i jako shora zmíněná mikrofokusová.
  Vedle obvyklých pevně uzavřených (zatavených) evakuovaných rentgenových trubic se někdy konstruují i tzv. otevřené rtg lampy. Mají kovový obal, který může uživatel otevřít, vyměnit podle potřeby žhavicí vlákno katody i materiál anody (wolfram, měď, molybden a pod.) a trubici opět zavřít a evakuovat.


Obr.3.2.2. Speciální mikrofokusová rentgenka s transmisní anodou pro rentgenovou mikroskopii

Historický vývoj rentgenových trubic
Rentgenové trubice se prapůvodně vyvinuly z výbojek, což jsou plynem plněné skleněné trubice s elektrodami, na něž se přivádí napětí řádově stovky voltů. Další etapou byly Crookesovy katodové trubice - výbojky s velmi zředěným plynem, na jejichž elektrody se přivádí vysoké napětí jednotky až desítky kilovoltů. Klasický zářivý výboj zde již prakticky nenastává, ale ionizace atomů zředěného plynu uvolňuje elektrony, urychlované vysokým napětím směrem k anodě - katodové záření. Kromě světélkování baňky či vložených předmětů vzniká přitom i sekundární pronikavé fotonové záření - X-záření
(objevené Röntgenem a nezávisle i jinými badateli), brzdné a charakteristické. Katodové trubice sehrály důležitou úlohu i v atomové fyzice, s jejich pomocí objevil J.J.Thomson elektrony, což umožnilo proniknout do stavby atomů.
  První rentgenky se "studenou katodou" byly vlastně Crookesovy katodové trubice se speciálně upravenými elektrodami. Důležitým mezníkem bylo vytvoření vakuové rentgenky se žhavenou katodou, kterou zkonstruoval W.D.Coolidge v r.1913 (je znázorněna na obr.3.2.1 vlevo). Později, při zvyšování výkonu, byla u rentgenek pro rtg zobrazovací diagnostiku doplněna rotace anody a též další technická zdokonalení a speciální konstrukce (viz níže). V současné době jsou prováděny experimenty s laserovými zdroji X-záření - ať již buzení charakteristického X-záření ve vysokoteplotní plasmě vytvořené laserovým paprskem, nebo brzdného X-záření při dopadu urychlených elektronů na terčík. Na okraj můžeme poznamenat, že za nejkomplikovanější speciální "rentgenky" (zdroje X-záření) můžeme považovat wigglery a undulátory elektronových synchrotronů (viz §1.5, část "
Urychlovače nabitých částic").

Fokusace elektronů, ohnisko
Pro dosažení dobré ostrosti a rozlišení projekčního stínového transmisního obrazu při rtg diagnostice je zapotřebí, aby svazek X-záření vycházel z téměř bodového zdroje. U rentgenek pro rtg diagnostiku je žhavené vlákno - wolframová spirálka - zapuštěno v prohlubni či fokusační štěrbině katody, která má zápornou polaritu, takže svým odpudivým účinkem shlukuje elektrony do úzkého proužku *). Elektrony po urychlení vysokým napětím pak dopadají do poměrně ostře lokalizovaného místa anody - dopadového ohniska, které má vzhledem k protáhlému tvaru žhaveného vlákna obdélníkový tvar. Skutečné, optické ohnisko vznikajícího X-záření je geometrickým průmětem zářící plošky na anodě, tj. dopadového ohniska, do roviny kolmé ke svazku záření použitého pro zobrazení. Původně obdélníkové dopadové ohnisko je v podélném směru zmenšené vlivem šikmé, sklopené plochy anody; jeho projekce do směru zobrazení má téměř čtvercový tvar velikosti zpravidla 0,5-2mm.
*) Tyto rentgenky mají většinou dvě katodová vlákna - kratší a delší. Přepínáním žhavícího proudu lze žhavit jedno či druhé vlákno a měnit tak velikost dopadového ohniska na anodě.
  Některé nové rentgenky místo klasického žhaveného vlákna mají žhavenou katodu řešenu technologií tzv. plochého emitoru (ftat emitter). Je tvořena obdélníčkem žhaveného tenkého plechu, maskovaného několika otvory. Nastavením záporného napětí mezi štěrbinou katody a emitorem lze přesněji dosáhnout velmi ostře lokalizovaného dopadového ohniska.
Asymetrie svazku X-záření z ohniska, heel efekt 
V prvním přiblížení je X-záření emitováno z dopadového ohniska izotropně, se stejnou intenzitou do všech směrů. Část dopadajících elektronů však pronikne pod povrch anody a zde vznikající X-záření je částečně absorbováno a zeslabováno při průchodu materiálem anody. Vede to ke změně tvaru vyzařovací charakteristiky z terčíku na anodě, k určité úhlové asymetrii svazku X-záření vycházejícího ze zkosené anody: pro úhel cca 30° ve směru ke katodě je intenzita záření asi o 5% vyšší než ve středu (0°), v opačném směru (k disku anody) pak asi o 15% nižší. Toto tvarování vyzařovací charakteristiky se někdy označuje jako anodový heel efekt (anode heel effect), jakýsi "efekt paty", "zešikmení". Tento jev se může projevit určitou menší nehomogenitou rtg obrazu, zvláště při expozicích velkých zobrazovaných polí, nebo při rtg mamografii. Tato nehomogenita je plynulá a pozvolná, takže při vizuálním hodnocení nepůsobí rušivě; přesto však se u digitálního vyhodnocování někdy provádí její počítačová korekce.
Chlazení a rotace anody 
Lokálnímu přehřívání jediného místa anody (ohniska), kam dopadají elektrony, se často zabraňuje rotací anody*): katoda je v rtg trubici excentricky umístěna, anoda ve tvaru kuželovitého disku (o průměru asi 5-10cm) se otáčí kolem podélné osy, takže elektronový svazek dopadá pokaždé do jiného místa po obvodu anody, čímž zahřívání a odvod tepla je rovnoměrnější (obr.3.2.2 vlevo). X-záření vystupuje sice z téhož místa - ohniska, které je proti nehybné katodě, avšak toto místo je díky rotaci anody tvořeno neustále jinou fyzickou částí anodového disku; teplo se tím lépe rozptyluje v materiálu anody. Rentgenky pro velmi vysoké výkony (např. v průmyslovém použití) pak mají anodu aktivně chlazenou - uvnitř anody je dutina, kterou protéká chladící kapalina.

*)
Rotace anody
Jelikož anoda se nachází uvnitř trubice s vysokým vakuem, nelze její rotaci zajistit mechanickým převodem zvenčí. Žádné ložisko není tak těsné, aby se časem do trubice nedostal vzduch - došlo by k porušení vakua. Rotace anody je buzena elektromagneticky: uvnitř anodového hrdla rentgenky je na ložiscích upevněn kovový váleček spojený hřídelí s anodou, který slouží jako rotor, vně rentgenky jsou umístěny cívky napájené střídavým proudem - ty tvoří stator, budící točivé magnetické pole, které v důsledku elektromagnetické indukce (v rotoru se indukují vířivé elektrické proudy) otáčí válečkem a anodou uvnitř trubice (obr.3.2.2 vlevo). Z elektro-mechanického hlediska je taková rentgenka vlastně malý asynchronní elektromotor. Rychlost rotace anody je zpravidla 50otáček/sekundu (3000ot./min.), u retgenek vysokých výkonů se používá i 10-12 000 ot./min. Určitým problémem je opotřebování ložisek, na nichž je rotor anody ukotven. Tato ložiska jsou značně mechanicky a tepelně namáhaná, jsou uvnitř evakuovaného prostoru mimo možnosti údržby a mazání (je používáno jen "suché" mazání kovovým přáškem stříbra či olova) - jejich opotřebování bývá hlavním limitujícím faktorem životnosti rentgenky.
  U moderních rentgenek se někdy používá hydrodynamické mazání ložisek tenkou vrstvičkou vhodného roztaveného kovu (jakýsi "aqua-planing" hřídele v tekutém kovu, s minimálním třením). Jedním z vhodných kovů je galium, které má nízký bod tání cca 130°C a dostatečně vysoký bod varu 2204°C, takže i při poměrně vysokých teplotách několika set °C nedochází ke kontaminaci vakua jeho výpary. Takovou mazací kontaktní plochou v ložisku se dále účinně odvádí teplo z anody. Před vlastním provozem se po zapnutí přístroje ložisko nejprve ohřeje a teprve po roztavení mazacího kovu začne rotace anody, která se pak udržuje nepřetržitě i v době mimo expozice, až do vypnutí přístroje. Zahřátí ložiska a udržování potřebné teploty se děje účinkem vířivých proudů indukovaných v rotoru (jsou to tytéž vířivé proudy, které svou interakcí s točivým magnetickým polem statoru pohánějí rotaci anody). K mazání ložiska anody se používají i speciální tzv. eutektické slitiny kovů, které jsou kapalné i za normální teploty (např. galium, indium a cín ve slitině vhodného poměru, s teplotou tání -10°C).
  
Rychle rotující masívní anoda se z mechanického hlediska chová jako setrvačník, zachovávající svůj vektor rotačního momentu hybnosti. Pokud se rentgenku s rotující anodou snažíme naklonit (změnit směr její osy), vlivem gyroskopického efektu tomu rotující anoda klade odpor a její ložiska jsou namáhána značnými silami. Dochází k tomu zvláště u tomografických přístrojů CT, kde rentgenka poměrně rychle obíhá kolem vyšetřovaného objektu. Proto se zde někdy používají rentgenky s oboustranným ukotvením osy anody. Hřídel rotující anody, procházející skrz celou rentgenku, je uložena v ložiscích na obou koncích. Katodová část rentgenky pak má dva výstupky: jeden po straně pro uchycení a napájení excentricky umístěné katody, druhý uprostřed pro upevnění druhého ložiska anody. Při oboustranném ukotvení rotační hřídele anody se gyroskopické síly rozdělí a ložiska jsou namáhána podstatně méně.


Obr.3.2.3. Konstrukční provedení rentgenových trubic používaných v radiodiagnostice.
Vlevo: Klasická rentgenka s rotující anodou. Vpravo: Rentgenka typu STRATON, rotující jako celek, s čelní anodou v přímém styku s olejovou chladicí lázní a s magnetickým vychylováním elektronů z katody.

   Rotace anody sice zabraňuje lokálnímu přehřívání dopadového ohniska na anodě, avšak při delším provozu se anoda silně zahřívá jako celek a toto teplo se jen pomalu přenáší infračerveným vyzařováním přes vakuum ven z rentgenky do chladicího média. Mezi jednotlivými expozicemi je proto třeba dodržet určité časové prodlevy, aby anoda stačila vychladnout. Další nevýhodou rotující anody je opotřebování ložiska uvnitř vakuové baňky, které není možno zvenčí mazat ani jinak udržovat. Při opotřebování ložiska se kromě toho do vakuového prostoru rentgenky uvolňují nežádoucí zplodiny.
Rentgenka rotující jako celek 
   Pro vyšší výkony bylo proto vyvinuto nové konstrukční uspořádání rentgenky typu Straton, kde svazek urychlených elektronů z axiálně umístěné katody, vychýlený magnetickým polem vychylovacích cívek (umístěných vně trubice) *), dopadá periferně na protilehlou čelně umístěnou anodu, která je z vnější strany v přímém kontaktu s chladicí olejovou lázní, do níž je rentgenka ponořena - obr.3.2.2 vpravo. Rentgenka pomocí motorku rotuje jako celek kolem své podélné osy spojující katodu se středem anody, přičemž vznikající X-záření odchází v bočném směru (podobně jako u klasické trubice Coolidgeova typu). Žhavicí a anodové napětí je na rentgenku přiváděno pomocí sběrných prstenců, po nichž kloužou elektrické kartáčky
(technologie slip-ring, podobná jako u elektromotorů na stejnosměrný proud). Hlavní výhodou této konstrukce je podstatně dokonalejší chlazení anody, která je v přímém kontaktu s chladicím médiem, přičemž uvnitř vakuového prostoru nejsou žádné mechanicky pohyblivé díly. Ložiska, na nichž je celá rentgenka uchycena, jsou dobře přístupná a mohou být účinně mazána. Vede to k možnosti dosažení vyššího výkonu a k podstatnému prodloužení životnosti rentgenky.
*) Proud vychylovacími cívkami musí být přesně nasteven v závislosti na urychlovacím anodovém napětí: čím vyšší napětí [kV] na rentgence je nastaveno, tím větší proud musí protékat vychylovacími cívkami, aby elektronový paprsek byl patřičně ohnut a dopadal do požadovaného místa na okraji anody. Elektronickým řízením proudu ve vychylovacích cívkách lze tak nastavit požadovanou pozici dopadového ohniska elektronů na anodě. Regulací vychylovacího proudu lze definovat i více ohnisek, které mohou pracovat současně v multiplexním provozu.
  Dále, rentgenka Straton je při stejném výkonu podstatně menší a lehčí než klasické rentgenky s rotující anodou. To je velmi výhodné u nových technologií vysokorychlostních multi-slice CT přístrojů, kde je rotační mechanika silně namáhána odstředivými, gravitačními a gyroskopickými silami.

Elektrické napájení rentgenky
Rentgenka, jako elektronický zdroj záření, vyžaduje patřičné elektrické napájení, dodávající elektrickou energii generující X-záření a zajišťující další funkce nezbytné pro správný provoz zařízení. Rentgenka má tři základní zdroje napájení:
¨ Zdroj žhavicího proudu
pro katodu rentgenky. Je jím žhavicí transformátor, dodávají na svém sekundárním vinutí nízké napětí většinou 6-12V a proud v rozmezí cca 0,5-10A, s možností plynulé regulace (viz níže "Nastavení parametrů X-záření").


Obr.3.2.4. Elektrické napájení rentgenky
Nahoře: Zdroj vysokého anodového napětí. Uprostřed: Střídavé napětí pro rotaci anody. Dole: Napětí pro žhavení katody.
Pozn.: Toto uspořádání rentgenky pod vysokým napětím, se žhavenou katodou, rotující anodou a emisí X-záření na "pracovním stole" předvádím jako experimentální demonstraci.

¨ Zdroj vysokého napětí
- anodového napětí pro urychlování elektronů v rentgence. Jedná se o napětí v rozmezí většinou cca 20kV-150kV; u speciálních rentgenek pro spektrometrické použití může být i nižší, v průmyslových aplikacích pak až 400kV. Základem tohoto zdroje (zvaného též generátor) je vysokonapěťový transformátor, který síťové napětí (220V/380V) transformuje nahoru - buď přímo ze síťového napětí na požadovanou hodnotu, nebo nověji přes elektronický oscilační obvod. Vysokonapěťový transformátor má vysoký převodový poměr (daný poměrem počtu závitů na primárním a sekundárním vinutí) řádově 1000 i více.
  U novějších přístrojů jsou používány vysokofrekvenční zdroje vysokého napětí. Síťové napětí se nejprve usměrní a vyhladí. Tímto stejnosměrným napětím je napájen vysokofrekvenční oscilátor (střídač), který pomocí tyristorů vytváří střídavé napětí frekvence cca 10kHz s ostrými hranami. To je pak ve vysokonapěťovém transformátoru přeměňováno na vysoké střídavé napětí, které se dále usměrňuje a vyhlazuje (viz níže). Výhodou tohoto řešení je, že vysokofrekvenční transformátor může mít při stejném výkonu podstatně menší rozměry a hmotnost, než klasický transformátor s frekvencí 50Hz..
  Hodnota anodového napětí je regulovatelná buď plynule, nebo skokově po vhodných krocích. Dosahuje se toho pomocí autotransformátoru, který je předřazen před vysokonapěťový transformátor. Autotransformátor reguluje síťové napětí v rozmezí cca 20-220V, které pak vysokonapěťová jednotka násobí konstantním poměrem (cca 1:1000). U elektronických vysokofrekvenčních zdrojů se regulace vysokého napětí provádí pomocí frekvenčního řízení.
  Střídavé vysoké napětí je usměrněno*) pomocí vakuových nebo polovodičových diod. Nejjednodušší usměrnění je jednocestné ("jednopulzní") pomocí jedné sériově zapojené diody
(či bez usměrnění, usměrňuje rentgenka - poznámka níže), kdy k emisi záření dochází jen v kladné půlperiodě střídavého proudu. Dokonalejší je usměrnění dvoucestné ("dvoupulzní") pomocí 4 diod v můstkovém Graetzově zapojení, nebo 2 diod u dvojitého sekundárního vinutí, kdy na anodě je vždy kladné (pulzující) napětí a rentgenka pracuje v obou půlperiodách střídavého napětí. Někdy se využívá třífázové síťové napájení třífázového vysokonapěťového transformátoru a k usměrnění se používá 6 diod v můstkovém zapojení - vzniká jen mírně pulzující stejnosměrné napětí (které neklesá nikdy k nule, ale jen asi o 15% vrcholového napětí), pulzace mají frekvenci 300Hz; označuje se někdy jako šestipulzní vyhlazení. Třífázový vysokonapěťový transformátor může mít dvě trojice sekundárních cívek, fázově proti sobě posunutých o 60°; po usměrnění pomocí 12 diod v můstkovém zapojení se obdrží již jen nepatrně pulzující stejnosměrné napětí (s frekvencí 600Hz kolísá jen o asi 4% - "12-pulzní vyhlazení"), blízké pravému vyhlazenému stejnosměrnému napětí. U vysokofrekvenčních zdrojů vysokého napětí se po usměrnění dá velmi dobře provést vyhlazení pomocí kondenzátorů, čímž se získá minimálně pulzující stejnosměrné napětí s vysokou frekvencí drobných pulzů.
*) Fakticky samotná rentgenka je v podstatě dioda, která se sama může postarat o usměrnění. U starších a jednodušších přístrojů se proto rentgenka napájela střídavým napětím, přičemž k emisi X-záření dochází pouze v půlperiodách, kdy na anodě je kladné napětí. Nevýhodou tohoto řešení je zvýšený podíl měkké složky záření (vznikajícího na počátku a konci půlperiody, kdy je podstatně menší okamžité napětí) a u větších výkonů též možnost opačného proudu ("zpětný zápal") - v závěrné půlperiodě se mohou urychlovat sekundární elektrony, emitované ze zahřátého ohniska anody, směrem ke katodě, kterou bombardují vysokou kinetickou energií a mohou ji poškodit.
  Hodnota vysokého napětí na rentgence se vyjadřuje v tisících voltů - kilovoltech [kV]. Pokud se mezi anodu a katodu rentgenky přivádí pulzující napětí, je maximální energie emitovaného X-záření dána maximální kladnou hodnotou anodového napětí, která se vyjadřuje jako [kVp] - "počet kilovoltů v píku".
¨ Napájení pro rotaci anody,
což je střídavé napětí (většinou síťové 220/380V), přiváděné na cívky statoru, vytvářející točivé magnetické pole pro rotaci anody rentgenky. Při frekvenci síťového napětí 50Hz je základní frekvence rotace anody 3000ot./sec.; segmentací cívek statoru lze dosáhnout nižších otáček 1500, 1000, 750, 600 ot./sec. Pro dosažení vyšších otáček je nutno stator rentgenky napájet z elektronického oscilátoru, poskytujícího vyšší frekvenci než 50Hz. Na stator se nejprve přivede vyšší rozběhové napětí, které se po roztočení sníží asi na 1/3 pro udržování synchronních otáček. Otáčky anody (rotoru) mohou být elektronicky monitorovány na základě proudu protékajícího při daném napětí cívkami statoru při buzení točivého magnetického pole (po dosažení synchronních otáček tento proud výrazně poklesne). Teprve po roztočení anody na požadované otáčky může naběhnout vysoké anodové napětí a začít expozice. Aby se anoda rentgenky zbytečně dlouho netočila setrvačností, po skončení expozice se na příslušné cívky statoru na chvíli připojí opačná fáze střídavého napětí, čímž točivé magnetické pole obrátí svůj směr a rotace anody se elektromagneticky zabrzdí (u některých typů je pro brzdění instalováno separátní vinutí ve statoru, používá se i stejnosměrné napájení pro magnetické zabrzdění rotoru). Výjimkou jsou anody s ložisky mazanými roztaveným kovem (galiem), které rotují neustále, i v čase mezi expozicemi, jak bylo popsáno výše.
  U novějších rtg přístrojů jsou používána i další napětí pro napájení elektromotorků posuvných a rotačních pohybů, chlazení rentgenky, dále řídící a regulační elektroniky, včetně detekčních a vyhodnocovacích obvodů.
Kryt rentgenky 
Při vlastním provozu v rtg přístrojích je rentgenka zapouzdřena ve speciálním kovovém krytu (z hliníkových slitin) válcovitého tvaru*). Kryt je zevnitř stíněn olověným plechem cca 3mm před nežádoucím pronikáním X-záření do okolí. Na koncích krytu jsou průchodky, kterými se pomocí dobře izolovaných vysokonapěťových kabelů přivádí napětí mezi anodu a katodu, na katodovém konci se pak přivádí nízké žhavicí napětí. Ve střední části*) krytu je výstupní okénko (samozřejmě nestíněné, k němuž musí být rentgenka natočena svým dopadovým ohniskem) z lehkého materiálu, většinou akrylátového skla, kterým paprsek X-záření vychází ven k příslušnému použití. U výkonových rentgenek je prostor mezi rentgenkou a stěnami obalu vyplněn chladicím médiem - transformátorovým olejem. Olejové prostředí též zvyšuje elektrickou pevnost obvodů - zabraňuje elektrickým výbojům vysokého napětí. Pro eliminaci mechanického namáhání krytu v důsledku teplotní roztažnosti chladícího oleje je ve vhodném místě stěny krytu rentgenky zabudovaná gumová dilatační membrána
(zabraňuje např. prasknutí krytu při přehřátí rentgenky).
*) U rentgenek typu Straton má pouzdro tvar dvojitého kuželu a výstupní okénko je poblíž toho konce, kde je anoda. Příslušnou lokalizaci dopadového ohniska na anodě naproti výstupnímu okénku v krytu zajišťují vychylovací cívky (vč. úhlu jejich natočení), umístěné z vnější strany ve zúžené části krytu - obr.3.2.2 vpravo.
  U menších rtg přístrojů o malém výkonu se někdy používá kompaktní konstrukce: do společného pouzdra je spolu s rentgenkou vestavěn i vysokonapěťový transformátor (pro anodu) s vinutím žhavicího proudu pro katodu. Do takového kompaktního systému se pak přivádí jen síťové napájení 220V.
Kolimační a lokalizační systém 
Následuje kolimační systém, sestávající z tubusu s nastavitelnými clonami vymezujícími geometrický tvar svazku X-záření. Clony se nastavují tak, aby svazek X-záření pokryl pouze zobrazovanou oblast a nebyly zbytečně ozařovány další části těla. Pro vizuální zaměření a nastavení zobrazovaného pole je v kolimačním systému rentgenky instalován světelný lokalizační systém - světlo z žárovečky je optickou projekcí vedeno přes kolimační systém tak, aby bylo dosaženo shody viditelného světelného pole a pole X-záření. Před vyšetřením je možno nastavit polohu zobrazovaného pole na kazetě filmu či zobrazovacím panelu, jakož i na povrchu těla pacienta.
Mechanické provedení RTG přístrojů 
Kryt s rentgenkou a kolimačním systémem, spolu s protilehlou filmovou kazetou či zobrazovacím panelem, jsou namontovány na speciální stojany několika druhů a konstrukčního provedení, podle požadované metodiky rtg zobrazení - obr.3.2.5.
  Pro skiagrafické snímkování bývá rentgenka nejčastěji namontována nahoře na svislém stojanu (sloupový stativ upevněný na podlaze, nebo stropní závěs) s možností snadného mechanického posuvu. Filmová kazeta nebo zobrazovací panel je upevněn v dolní části stojanu, opět s možností posunu. Mezi nimi pak posuvné lehátko s pacientem pro vyšetření vleže. Pro snímkování vestoje (popř. vsedě) je rentgenka s kolimačním systémem natočena horizontálně, protilehlá kazeta nebo flat-panel je na samostatném vertikálním stojanu (tzv. vertigraf). Horizontální posun (pojezd) rentgenky může být realizován pomocí kolejniček, upevněných na stropu nebo podlaze vyšetřovny. Posuny jednotlivých částí rtg systému mohou být manuální nebo motorické, pomocí elektronicky řízených elektromotorků. U nových systémů bývá realizován tzv. autotracking - automatické synchronní spřažení posunů zobrazovacího panelu a rentgenky (opatřené kolimačním systémem). Některé systémy pro skiagrafii i skiaskopii mají možnost stojan rentgenky, zobrazovacího panelu, i lehátko pootočit či naklonit do různých úhlů, od horizontální po svislou polohu - takový systém se nazývá RTG sklopná stěna a má široké možnosti využití.
  Pro flexibilní skiaskopické zobrazení bývá rentgenka a protilehlý zobrazovací detekční systém často namontovány na speciálním stojanu tvaru písmene "C" - tzv. C-rameno (C-arm) - obr.3.2.3b., nebo tzv. U-rameno - obr.3.2.3c. Tato ramena se dají pomocí elektromotorků natáčet do různých úhlů kolem pacienta, což umožňuje flexibilní zobrazení v různých projekcích. Tyto systémy (které bývají někdy mobilní) se používají v širokém spektru aplikací, jako je digitální subtrakční angiografie (viz níže DSA - obr.3.2.3), rtg navigace intervenčních výkonů, afterloading v radioterapii (viz §3.6, část "Brachyradioterapie" - obr.3.6.7) a další.
  Samostatnou kategorií konstrukčních řešení rtg přístrojů je transmisní rentgenová tomografie CT, kde rentgenka a protilehlý elektronický detekční systém jsou upevněny na portálovém rotačním stojanu - gantry - podrobněji je popsáno níže "
Rentgenová tomografie - CT", obr.3.2.4. Sem náleží i speciální konstrukce rtg zobrazovacích přístrojů, instalovaných přímo na radioterapeutických ozařovačích IGRT (viz §3.6, část "Izocentrická radioterapie", obr.3.6.1c) nebo tomoterapie (§3.6, část "Modulace ozařovacích svazků", obr.3.6.4a).
  Další technické podrobnosti konstrukce RTG přístrojů a jejich příslušenství již leží mimo rámec tohoto fyzikálně zaměřeného pojednání.

Nastavení parametrů X-záření
Pro optimalizaci rtg diagnostiky je potřeba nastavit vhodné parametry X-záření. V elektrickém obvodu rentgenky se podle potřeby regulují a nastavují dva základní elektrické parametry
(třetí je již jen časový, čtvrtý je realizován mechanickým uspořádáním):
¨ Anodové napětí U[kV],
což je vysoké napětí přiváděné mezi katodu a anodu, určuje maximální i střední energii fotonů výsledného X-záření, jeho "tvrdost". Maximální energie X-záření v [keV] se číselně prakticky rovná anodovému napětí U v [kV], střední energie je o něco vyšší než 1/3 max. energie. Se zvyšujícím se anodovým napětím se celé spektrum X-záření posunuje směrem k vyšším energiím
(kratším vlnovým délkám) a zvyšuje se relativní podíl vyšších energií (tvrdší krátkovlnné složky).
  V praxi se anodové napětí pohybuje v širokém rozmezí od cca 20kV do 200kV (v závislosti na druhu zobrazovaných struktur), u průmyslového využití X-záření pak i vyšší.
Pozn.: Energie - tvrdost - emitovaného X-záření se v rentgenologické hantýrce často označuje jako "kvalita" X-záření.
¨ Anodový proud I[mA]
protékající rentgenkou určuje intenzitu (fluenci) X-záření emitovaného rentgenkou I
X. Lze jej nejsnadněji regulovat změnou žhavení katody - žhavicího proudu - a tím teploty vlákna katody. Žhavicí proud lze regulovat jednoduše pomocí reostatu ve žhavicím obvodu (v obvodu žhavicího transformátoru), nověji speciálními elektronickými obvody osazenými tranzistory a tyristory. Při vyšším žhavení vlákna katody je emitováno více elektronů, rentgenkou protéká větší proud elektronů a je vyzařována vyšší intenzita X-záření. Průměrný proud rentgenkou se pohybuje v rozmezí jednotek mA až asi 200mA, špičkový proud může být i podstatně vyšší (v pulzním režimu). Např. u rentgenky s wolframovou anodou (Z=74) napájenou anodovým napětím U=120kV při proudu rentgenkou 1mA je emitováno X-záření o intenzitě IX přibližně 6.1013 fotonů/s (plyne z přibližného vztahu pro účinnost produkce brzdného záření, uvedeného výše v části "Rentgenka", pasáži "Brzdné X-záření").
¨ Expozice
je celkové množství fotonů X-záření, které určuje kvalitu rtg snímků a též radiační zátěž pacienta. Je dána součinem intenzity záření I
X (fluence fotonů /s) a expozičního času T - je tedy úměrná součinu anodového proudu rentgenkou [mA] a expozičního času [s]: "miliampér-sekundy" mA.s = Q, což je celkový náboj Q neboli elektrické množství, které při expozici projde rentgenkou (koeficient úměrnosti h je uveden výše v pasáži "Brzdné X-záření"). Při Q=1mAs je z anody vyzářeno cca 1013fotonů, z čehož je ovšem pro rtg zobrazení využita jen malá část - z většiny fotonů letících různými směry je kolimací vybrán jen poměrně úzký kuželový svazek, fotony nízkých energií jsou dále odstraněny filtrací (viz níže).
Pozn.: Energie X-záření na velikosti proudu, čase, či elektrickém množství nezávisí.
  Pro pořizování běžných skiagrafických snímků měkkých tkání se používá expozice na rentgence asi 2
¸6 mAs, u skeletu cca 20¸80 mAs, u CT i 200 mAs. U moderních rtg přístrojů, schopných pracovat v pulzním režimu s vysokým okamžitým výkonem, se pro dosažení požadované expozice [mAs] dává přednost vysoké hodnotě proudu [mA] při krátkém expozičním čase [s] - snižuje se tím riziko rozmazání snímku pohybem pacienta.
  Pro každý druh rtg vyšetření je na základě empirických zkušeností stanovena doporučená hodnota anodového napětí [kV] a expozice [mAs], poskytující kvalitní zobrazení požadovaných struktur, při relativně nízké radiační zátěži. U některých přístrojů se používá i expoziční automatika, která po dosažení určitého předvoleného "množství" X-záření elektronicky vypne anodové napětí v generátoru - a tím i expozici. Pro účely automatické expozice je tok prošlého X-záření monitorován pomocí ionizačních komůrek umístěných za kazetou s filmem nebo za flat panelem . U digitálních zobrazovacích detektorů lze k přerušení expozice použít i předvolbu celkového počtu impulsů, nastřádaných v digitálním obraze. Podobně funguje optimalizace expozice u CT přístrojů, kde podle úrovně signálu z detektorů při předběžném plánovacím radiografickém zobrazení SPR (topogramu) se mohou automaticky upravovat optimální hodnoty proudu [mA] při vlastním diagnostickém skenování - ATCM (Automatic Tube Current Modulation), viz níže "CT".
Již vzniklé X-záření se následně upravuje filtrací:
 
¨ Filtrace, kolimace
Měkké X-záření delších vlnových délek a nízké energie fotonů na začátku spojitého spektra záření z rentgenky nemá pro diagnostiku žádný význam, absorbuje se většinou již v kůži a mělkých vrstvách tkáně - způsobuje jen nežádoucí radiační zátěž pacienta. Proto se odstraňuje pomocí filtrace - do cesty záření se vkládá hliníková nebo měděná destička tloušťky cca 1,5-4mm, která měkkou složku X-záření do značné míry pohltí, zatímco tvrdší složku propouští - viz tvar spekter na obrázku 3.2.5. Prvotní částečná filtrace vznikajícího X-záření vzniká již průchodem skrz materiál anody, skleněnou baňku rentgenky, chladicí olej, materiál krytu a výstupního okénka
(tedy i samotná skleněná baňka rentgenky působí inherentně jako částečný filtr, ekvivalentní cca 0,5mm Al; podobně chladicí olej a okénko krytu rentgenky).
  V některých speciálních případech, kdy potřebujeme ostřejší a selektivnější filtraci určitých oblastí energie, se používá tzv. filtrace K-hranou (K-edge filter). Je založena na výrazně zvýšené ("rezonanční") absorbci fotonového záření při energii rovné nebo mírně vyšší než je vazbová energie elektronů na K-slupce atomů použitého materiálu (viz §1.6, část "Interakce záření gama a X", obr.1.64). Kombinací standardního filtru (Al, Cu) a filtru z vhodného těžšího materiálu s využitím efektu K-hrany výsledně obdržíme pásmový filtr, vybírající určitý úsek energií ze spojitého spektra X-záření. Používá se to zvláště u mamografie, kde molybdenový nebo rhodiový filtr odřezává fotony vyšších energií než cca 20-23keV pro dosažení lepšího kontrastu (viz níže "RTG mamografie"). Dále u metod DEXA - analýzy absobce s použitím dvou energií X-záření (viz níže "CT s 2 rentgenkami - DSCT : Dual Source a Dual Energy CT").
Geometrické vymezení svazku X-záření se provádí pomocí kolimace (bylo zmíněno výše).


Obr. 3.2.5. Základní schéma RTG vyšetření.
Vlevo: Uspořádání rentgenky, filtru, DAP-metru, primární a sekundární clony, filmu či detektoru. Vpravo: Energetická spektra X-záření z rentgenky, po filtraci a po průchodu pacientem.

Rozptýlené X-záření 
Při interakci X-záření s látkou dochází m.j. k Comptonovu rozptylu fotonů na volných nebo slabě vázaných elektronech. Tyto rozptýlené fotony vyletují z tkáně s nižší energií a v různých směrech. Zastoupení rozptýleného záření je tím větší, čím je pacient objemnější (a je rovněž vyšší pro tvrdší X-záření z rentgenky - vyšší napětí [kV]). Rozptýlené záření zhoršuje kvalitu rtg obrazu - snižuje jeho kontrast. O možnosti potlačení rozptýleného záření je zmínka v následujícím odstavci. Toto Comptonovsky rozptýlené X-záření dále způsobuje určitou menší radiační zátěž i mimo vlastní svazek X-záření z rentgenky. Tato radiační zátěž není vysoká, rozptylové albedo lidského těla pro X-záření je necelé 1%
(albedo bylo diskutováno v §1.6, část "Interakce záření při průchodu hmotou"). Ve vzdálenosti 1m činí radiační dávka cca 0,1mGy/1mAs, ve 2metrech již jen cca 0,005mGy/1mAs. Přesto by se radiační pracovníci při RTG vyšetření neměli při expozici zdržovat ve vyšetřovně, pokud to není nutné, ale ve stíněné ovládací místnosti - výjimkou jsou např. intervenční radiologické výkony.
Filtry a clony u rtg zobrazení 
Při praktické diagnostické aplikaci rtg záření je důležité použití filtrů a kolimačních clon - obr.3.2.5. Vhodnými primárními clonami se zajišťuje geometrické vymezení svazku X-záření, zasahujícího jen potřebnou vyšetřovanou oblast (ostrý obraz s vysokým prostorovým rozlišením je zajištěn tím, že záření vychází z téměř bodového ohniska na anodě rentgeny, jak bylo výše popsáno). Hned za rentgenkou se umísťuje filtr, zhotovený nejčastěji z hliníkového plechu, který pohlcuje nízkoenergetické fotony (ze začátku spojitého spektra X-záření), které nejsou použitelné pro zobrazení (pronikly by pouze do podkoží), ale zvyšovaly by radiační zátěž pacienta
(bylo zmíněno výše). Následuje tubus s nastavitelnými clonami pro geometrické vymezení svazku X-záření (velikosti zníkovaního pole). Na výstupním okénku tubusu bývá namontována tenká planparalelní ionizační komůrka pro monitorování expozice X-záření, tzv. DAP metr (viz níže "Radiační zátěž při TRG vyšetření"), umožňující stanovit radiační dávku pacienta při RTG vyšetření - obr.3.2.5 vlevo nahoře.
  Mezi pacientem a filmem (či stínítkem nebo zobrazovacím detekčním systémem, flat-panelem) se pak umísťuje sekundární clona. Je to mřížka tvořená rovnoběžnými či rozbíhavými absorbčními lamelami (olověnými pásky), které svými mezerami propouštějí pouze primární X-záření prošlé ve směru původního svazku, zatímco sekundární Comptonovsky rozptýlené fotony (pohybující se jinými směry) se pohlcují v přepážkách. Jedná se tedy o kolimátor, který záření v primárním směru zeslabuje jen minimálně, zatímco zeslabení šikmo procházejícího rozptýleného záření je značné. Kvalita sekundární clony je určena hustotou mřížky (počet lamel na centimetr) a mřížkovým poměrem (poměr mezi vzdáleností absorbčních proužků a jejich výškou). Potlačení sekundárního rozptýleného záření výrazně zlepšuje kontrast rentgenového obrazu. Na druhé straně však sekundární clona pohlcuje i část užitečného X-záření (např. u Bucky clony zeslabení činí cca 1,8-krát), takže je třeba zvýšit expozici. Používají se tři typy sekundárních clon (mřížek):
- Sbíhavá fokusovaná Bucky-Potterova clona (cca 10 lamel/cm). Bucky clona má poměrně tlusté přepážky (cca 1mm), které by se promítaly do rtg obrazu a působily rušivě. Tento rušivý rastr se eliminuje tím, že během expozice se clona pohybuje, čímž se její obraz rozmaže a zanikne v celkovém pozadí.
- Paralelní jemná Lysholmova clona (40-60 lamel/cm).
- Ultrajemná Smithova clona (hustota >100 lamel/cm). Vzhledem k příliš vysoké absorbci se v praxi nepoužívá.
Terminologická poznámka: V radiodiagnostice je častým zvykem používat ne příliš přesný obecný název "clony". Přesněji se však jedná o kolimátory a o filtry.

Elektronické zobrazovací detektory X-záření
Dřívější zobrazení X-záření pomocí fotografického filmu nebo luminiscenčního stínítka je nyní nahrazováno elektronickými zobrazovacími detektory - obr.3.2.6. Výhodou je podstatně vyšší detekční citlivost a široké možnosti elektronického a počítačového zpracování obrazů (digitalizace). Všechny tyto zobrazovací detektory jsou založeny na moderních technologiích tzv. kvantové optoelektroniky (fotoniky), využívající vnitřního či vnějšího fotoefektu k převodu fotonů na elektrické signály.
¨ Zesilovač obrazu
V 60.-80.letech se hojně používalo elektronického zobrazení se zesilovačem obrazu - obr.3.2.6a. Zesilovač obrazu je speciální vakuová elektronka se dvěma okénky - vstupním a výstupním. Na vnitřní straně vstupního okénka je vrstva scintilátoru (většinou cesium-iodidu) a pod ním teničká kovová vrstva fotokatody. Dopadající X-záření vyvolává ve vstupní scintilační vrstvě záblesky světla, které fotoefektem vyrážejí elektrony z fotokatody. Takto vzniklé elektrony jsou pak přitahovány prstencovými urychlujícími a fokusačními elektrodami, na něž je připojeno vysoké kladné napětí (postupně rostoucí až asi do 30kV na anodě u výstupního scintilátoru). Tento elektro-optický systém, fungující jako spojná "elektrická čočka", vrhá elektrony na výstupní scintilátor (většinou ZnS:Ag), kde urychlené elektrony vytvářejí intenzívní záblesky. Takto vzniklý zmenšený, převrácený avšak velmi jasný ("zesílený", intenzívní) obraz je pak snímám optickou TV videokamerou a (analogově) zobrazován na TV obrazovce. Nověji pak bylo používáno snímání digitální CCD kamerou s počítačovým záznamem obrazu. Zesilovače obrazu či televizní snímače byly jen přechodným technickým řešením, budoucnost patří plně digitální snámačům RTG obrazu - flat panelům.


Obr.3.2.6 Elektronické zobrazovací detektory v RTG diagnostice.
Vlevo: Snímání X-záření pomocí zesilovače obrazu. Uprostřed: Flat-panel s nepřímou (scintilační) a přímou (polovodičovou) konverzí X-záření na elektrický signál. Vpravo: Prstencově uspořádané detektory CT s rychlými keramickými scintilátory a fotodiodami.

¨ Flat - panely
Moderními a dokonalejšími elektronickými zobrazovacími detektory X-záření jsou tzv. flat panely (angl. flat=plochý,plošný), které poskytují signály pro přímý digitální rtg obraz. Detekční panel sestává z velkého počtu elementů - buněk, pixelů, sestavených do obrazové matice cca 2000
´2000 obrazových elementů, i více. Úroveň elektrického signálu z každého obrazového elementu je úměrná intenzitě, resp. počtu fotonů X-záření, dopadajících do daného místa flat-panelu. Z elektronických multiplexních registračních obvodů (multiple read-out) se obrazový signál přes ADC vede do obrazové matice počítače, v jejíž jednotlivých elementech (pixelech) se střádá informace o intenzitě X-záření z odpovídajícího místa prozařovaného objektu. Z hlediska způsobu převodu X-záření na elektrický signál se konstruují flat-panely dvojího druhu:
- Nepřímá (scintilační) konverze,
kdy fotony X-záření dopadají nejprve na vrstvu scintilační látky (nejčastěji se používá cesium-jodid CsI:Tl) *), v níž vzbuzují záblesky viditelného světla
(o scintilátorech a jejich použití pro detekci a spektrometrii ionizujícího záření je podrobně pojednáno v §2.4 "Scintilační detekce a spektrometrie záření gama"). Toto scintilační světlo pak vstupuje do polovodičových fotodiod (jako polovodičový materiál se používá většinou křemík - a-Si - amorfní křemík), v nichž se vnitřním fotoefektem uvolňuje elektrický náboj (elekrony a "díry") a světlo je takto převáděno na elektrický signál - obr.3.2.6b. Tato konstrukce flat-panelů je v současné době nejpoužívanější.
*) Scintilační krystaly některých flat panelů mají "fibrované" provedení. Jsou složeny z hustě rozložených tenkých kolmých jehliček. Toto provedení snižuje boční rozptyl světelných scintilací, což vede k ostřejšímu zobrazení.
ISS technologie 
Některé nové typy flat panelů se scintilační konverzí mají poněkud kuriózní provedení s "opačnou orientací" vzhledem k obr.3.2.6b: zobrazované X-záření přichází ze strany vrstvy fotodiod a odečítacích TFT tranzistorů, touto vrstvou prochází a dopadá na CsI scintilační krystal. Ke scintilačním interakcím pak dochází většinou ve vrstvě v blízkosti fotodiod, čímž se snižuje boční rozptyl scintilací a zlepšuje rozlišovací schopnost. Toto řešení, označované jako technologie ISS (Irradiated Side Sampling), je umožněno elektronickou miniaturizací vrstvy fotodiod a čtecích obvodů, která je tenká a prakticky neovlivňuje procházející X-záření.
- Přímá konverze,
kde fotony X-záření dopadají rovnou do polovodičových detektorů (vhodným materiálem je selén nebo
CdZnTe - CZT), kde svou interakcí uvolňují elektrické náboje a jsou tak přímo převáděny na elektrický signál (obecný princip polovodičových detektorů je uveden v §2.5 "Polovodičové detektory") - obr.3.2.6c. Flat panely s přímou konverzí se zatím používají velmi zřídka, avšak patří jim pravděpodobně budoucnost. Konstruují se též v menších rozměrech (řádově centimetrů- MEDIPIX) s velmi vysokou hustotou miniaturních obrazových elementů (vysokým obrazovým rozlišením) a používají se ve speciálních laboratorních metodách jako je rentgenová mikroskopie (zmíněná výše).
Terminologická poznámka:  Nepřímou a přímou konverzi X-záření ve flat panelech nezaměňovat prosím s nepřímou a přímou digitalizací RTG obrazů! Nemá to s tím nic společného, jedná se vždy o přímou digitalizaci, jen s jiným fyzikálně-technologickým provedením.
  V obou případech je elektrický signál z fotodiod nebo polovodičových detektorů snímán speciální maticí tranzistorů TFT (Thin Film Transistors - "tenký film tranzistorů"), implantovaných technologií integrovaných obvodů v tenké vrstvě na skleněném nosiči. Snímání, tzv. read-out, probíhá v multiplexním režimu ve směru X a Y - poskytuje souřadnicové impulsy o poloze místa detekce fotonu rtg záření ve flat-panelu. Tyto souřadnicové impulsy jsou analogově-digitálním konvertorem (ADC) převedeny do digitální formy a střádány do odpovídajících adres paměti v obrazové matici počítače - vzniká digitální rentgenový obraz. Přenos obrazových dat do akvizičního počítače z moderních flat panelů je řešen bezdrátově pomocí modemů (WiFi).
  Elektronické zobrazovací flat-panely se používají i ve verifikačních a dozimetrických systémech tzv. obrazem navigované radioterapie s modulovanými svazky - v izocentrických ozařovačích s lineárním urychlovačem a v kybernetickém gama-noži (§3.6, část "
Isocentrická radioterapie" a "Stereotaktická radioterapie SBRT"); označují se někdy zkratkou EPID (Electronic Portal Image Device).
¨ Detektory X-záření pro CT
Na podobném principu jako flat-panely s nepřímou konverzí fungují i nynější detektory X-záření u CT. Jsou tvořeny velkým počtem půlkruhově uspořádaných elementů, z nichž každý je tvořen drobným scintilačním krystalem (nyní se používají scintilátory na bázi oxidů křemíku legovaných vzácnými zeminami, např. luteciem a ytriem - LYSO, nebo oxisulfidem gadolinia, s velmi krátkým trváním záblesku), opticky spojeným s fotodiodou; viz níže "Rentgenová tomografie - CT", pasáž "Detektory X-záření pro CT".
Vlastnosti elektronických detektorů X-záření 
Důležitou charakteristikou elektronických zobrazovacích detektorů je rozlišovací schopnost, což je nejmenší vzdálenost dvou "bodových" objektů, při níž se tyto ještě zobrazí jako dvě oddělené struktury; nebo ekvivalentně jako pološířka profilu obrazu bodového objektu. Při menší vzdálenosti se již oba objekty zobrazí jako jeden, nejsou rozlišeny. Rozlišovací schopnost je dána především velikostí jednotlivého pixelu detektoru (tím je limitován nejmenší možný bod, který je možno zobrazit), dále je ovlivněna rozptylem X-záření a světla v detektoru a procesy přeměny X-záření na elektrický signál. Podobně jako ve fotografii se rozlišení často měří v maximálním počtu čar na milimetr [lp/mm], které lze ještě rozlišit. Moderní flat-panely dosahují teoreticky až 10 lp/mm, což odpovídá rozlišení 0,1mm; v praxi se však reálné rozlišení pohybuje kolem 2-5 lp/mm. Kvalita RTG zobrazení z hlediska reálného rozlišení se někdy podrobně kvantifikuje pomocí tzv. modulační přenosové funkce MTF, udávající pomocí Fourierovské harmonické analýzy, jaké podrobnosti zkoumaného objektu lze s daným kontrastem zobrazit.
  Dalším důležitým parametrem elektronických detektorů X-záření je citlivost senzoru. Udává se číselně pomocí detekční kvantové účinnosti DQE (Detection Quantum Efficiency), což je procentuální množství fotonů X-záření dopadlých na detektor, které je skutečně detektorem zaznamenáno a využito k tvorbě snímku (zbytek je neužitečně pohlcen vstupním okénkem či materiálem detektoru bez scintilační či elektrické odezvy)
.
  Elektronické zobrazovací detektory umožňují detailnější analýzu jemných struktur pomocí zvětšených výřezů obrazu - tzv. "zoom" či "magnification". U zesilovačů obrazu se jedná o analogový zoom (dosažený změnou napětí), kdy se na celý obraz na výstupu "roztáhne" menší část vstupní plochy. U flat panelu se jedná o digitální zoom - dodatečné softwarové přiblížení vybrané části obrazu, beze změny rozlišení. Pokud chceme na zvětšeném obrazu zachovat vysokou kvalitu zobrazení (dodržet stejný poměr signál/šum jako na základním obraze), je třeba zvýšit množství dopadajících fotonů, čímž se zvýší i dávka. Digitální RTG systémy, především CT, jsou vybaveny softwarem poskytujícím řadu dalších možností počítačových úprav obrazů - post-processing.

Rtg zobrazení planární - skiagrafie, skiaskopie
Projekce u rtg zobrazení
Lidský organismus je složitou soustavou velkého počtu různě uspořádaných tkání, orgánů, kostí, tělesných dutin atd. Při rtg prozařování se tyto jednotlivé struktury mohou vzájemně "zastiňovat" a překrývat - to může bránit jejich dobrému zobrazení a rozpoznání případných anomálií. Tato interference a překrývání zobrazovaných struktur podstatně závisí na úhlu prozařovacího paprsku. Zpravidla je možno najít takový úhel projekce, pro který je daná léze zobrazena nejlépe, bez rušení okolními strukturami. Na základě dlouholetých zkušeností rentgenologů jsou pro planární rtg vyšetření každého orgánu či oblasti předepsány určité projekce, které zajišťují nejlepší zobrazení - např. projekce předozadní AP (anterior-posterior), zadopřední PA, bočné projekce levé LL (
latero-laterální, též SIN-sinister) či pravé RL (right-lateral, též DX-dextrum), šikmé projekce levé LAO (left anterior oblique), LPO (left posterior oblique), nebo pravé RPO, RAO a další projekce a speciální polohy. Problém překrývajících se struktur je do značné míry odstraněn u rtg tomografie CT - viz níže "Rentgenová tomografie - CT", která poskytuje zobrazení z různých úhlů a projekcí.
  Z hlediska provedení a zpracování rtg obrazů se planární rentgenová diagnostika dělí na dvě skupiny:
¨ Skiagrafie
Při prostém rtg snímkování, zvaném skiagrafie, dopadá X-záření, prošlé vyšetřovanou tkání, na fotografický film obsahující halogenidy stříbra (bromid stříbrný), v němž fotochemickou reakcí dochází k uvolňování stříbra z jeho vazby ve sloučenině - vzniká latentní obraz, který je při vyvolání ve vývojce zviditelněn pomocí hustoty zrníček koloidního stříbra; zbylý bromid stříbra se rozpustí v ustalovači. Hustota zčernání filmu je úměrná množství prošlého X-záření. Vzniklý rtg fotografický obraz představuje negativní zobrazení hustoty tkáně: místa s nízkou hustotou (měkké tkáně) mají nižší absorbci a proto vysoké zčernání, místa s vysokou densitou (např. kosti) více absorbují X-záření a jsou proto na filmu zobrazena světle (s nízkým zčernáním).
  Pro rtg snímkování se používají speciální filmy, jejichž emulze je tlustší a obsahuje zvýšený obsah halogenidů stříbra ve srovnání s běžnými fotografickými materiály *). Filmy se vyrábějí v různých velikostech - nejmenší políčka cca 2x2cm se používají při zubní rtg diagnostice, největší formáty cca 43x43cm při snímkování plic, popř. 96x20cm na páteř. Při vlastním snímkování jsou filmy uloženy ve speciální světlotěsné kazetě, opatřené při okraji kovovými značkami a písmeny, které se při expozici promítají na film, po vyvolání jsou viditelné a zajišťují geometrickou orientaci a identifikaci snímku. V temné komoře se pak vyjímají z kazet, k vyvolání se používá speciálních koncentrovaných vývojek, poskytujících vysoký kontrast a sytost zčernání filmu; proces vyvolávání, ustalování a sušení se provádí ve vyvolávacích automatech. Celkově však je použití filmů a "mokrého procesu" na ústupu, budoucnost patří elektronickému snímání a digitalizaci rtg obrazů (viz níže). V souvislosti s tím se u moderních digitálních přístrojů rozdíl mezi skiagrafií a skiaskopií do značné míry stírá - v počítačovém systému lze volit, zda záznam digitálního obrazu bude statický či dynamický.
*) Fotochemická citlivost filmů je pro X-záření poměrně nízká. Pro zvýšení citlivosti (a tím snížení potřebného množství fotonů X-záření - snížení radiační zátěže pacienta) jsou k filmu předřazeny zesilovací luminiscenční fólie, viz níže.
¨ Skiaskopie
Jako skiaskopie či fluoroskopie se označuje průběžné vizuální pozorování obrazu prošlého rtg záření, původně přímo na fluorescenčním stínítku ("štítě"). Přímá skiaskopie se dříve využívala velmi často, avšak vzhledem k vysoké radiační zátěži vyšetřujícího rentgenologa (a též pacienta) se od ní již ustoupilo. Nepřímá skiaskopie se provádí na přístrojích vybavených zesilovačem obrazu a elektronickým snímáním obrazu, nověji přímým elektronickým digitálním snímáním obrazu (viz níže). Tato nepřímá skiaskopie se nyní používá k vyšetřování dynamických dějů (koronární arteriografie, transhepatální cholangiografie, ...) a při intervenčních výkonech, kde je potřebná vizuální kontrola a navigace precizních prací prováděných uvnitř organismu *) - zavádění různých sond a katetrů, implantace kardiostimulátorů, koronární angioplastika, zavádění stentů cévních či uterorenálních,... atd. - viz níže "Subtrakční angiografie", obr.3.2.7. V radioterapii je to zavádění radioforů afterloadingem při brachyterapii
(viz §3.6, část "Brachyradioterapie").
*) Pro snížení radiační zátěže se při skiaskopickém zobrazování nyní používá pulsní režim: rentgenka neběží kontinuálně, ale periodicky se zapíná jen na krátké okamžiky (cca 0,1 sec. s opakovací frekvencí cca 4 snímky/sec.)., během nichž se vytváří obraz. Pro vizuální zlepšení kvality takto vytvářených sekvenčních snímků se někdy používá tzv. rekurzívní filtrace, spočívající ve váženém sčítání několika po sobě jdoucích obrazů. . ....
  Rentgenka a protilehlý zobrazovací detekční systém bývají často namontovány na speciálním stojanu tvaru písmene "C" - tzv. C-rameno (C-arm) - obr.3.2.7b. Toto rameno se dá pomocí elektromotorků natáčet do různých úhlů, což umožňuje kvalitní zobrazení v různých projekcích. Ještě flexibilnější možnosti pohybů rentgenky a zobrazovacího detektoru kolem pacienta poskytuje tzv. U-rameno (nezávislý posun rentgenky a detektoru na stojanu) - obr.3.2.7c. Případně lze využít tzv. sklopné stěny; tyto možnosti byly zmíněny výše, pasáž "Mechanické provedení RTG přístrojů".
Zesilovače a digitální snímače rtg obrazu; nepřímá a přímá digitalizace 
Přímé fotografické zobrazení na rtg film již patří minulosti a je postupně nahrazováno dokonalejšími technologiemi. Pro zvýšení citlivosti snímání rtg obrazu se požívají vhodné metody zesílení obrazu, nověji pak metody elektronického snímání obrazu. Je tím umožněno mnohonásobné snížení potřebné intenzity X-záření a tím radiační dávky pro pacienta, jakož i snížení nežádoucí expozice pro radiační pracovníky.
- Zesilovací fólie 
 Při fotografické skiagrafii jsou k filmu přiloženy zesilovací luminiscenční fólie, jejichž úkolem je převést X-záření na světlo, které exponuje fotografický film. Je tvořena vrstvou luminoforu, rozptýleného v emulzi želatiny nebo nitrocelulózy. Používá se kalcium-wolframát (emituje modré světlo), lanthanoxid-bromid (modré světlo), gadolinium-oxisulfid (zelené světlo), barium-chlorid (modré světlo)... Film musí být senzibilován na barvu světla z luminoforu. Je již opuštěné.
- Xeroradiografie, 
kdy místo filmu je použita kladně nabitá polovodičová (selenová) deska. Dopadající fotony X-záření tam vyvolávají fotoefekt, při němž fotoelektrony lokálně kompenzují původní kladný náboj - vzniká latentní elektrostatický obraz; v kopírce jsou pak na různě nabitá místa desky různě přitahovány práškové částečky barviva, které se nakonec otiskují na papír kde vzniká viditelný obraz. Je též opuštěné.
- Paměťové fólie 
nahrazují v RTG kazetě film a po expozici zářením uchovávají latentní elektronový obraz. Citlivá vrstva většinou obsahuje atomy europia (
BaFCl:Eu2+, místo Cl může být jód nebo brom). Dopadem fotonů X-záření dochází v citlivé vrstvě fólie k excitaci, z atomů europia se uvolňují elektrony, které jsou zachyceny v halogenidových metastabilních hladinách tzv. "elektronových pastí" - vzniká latentní elektronový obraz. Ke zviditelnění tohoto latentního obrazu po expozici pak dochází fotostimulací pomocí laserového infračerveného paprsku: nastane uvolnění "uvězněného" elektronu do vodivostního pásma, načež je elektron zachycen na vzbuzenou hladinu v luminiscenčním centru, s následnou deexcitací na základní hladinu, doprovázenou emisí fotonu světla. Toto světlo je registrováno citlivým fotonásobičem, vzniklé elektrické impulsy jsou vzorkovány a převáděny analogově-digitálním převodníkem na digitální obrazovou informaci. Zařízení, které provádí čtení a digitalizaci latentního obrazu, se nazývá digitizér - jedná se o nepřímou digitalizaci RTG obrazu.
- Zesilovače obrazu 
Při skiaskopii se obraz na fluorescenčním stínítku ("štítu") zesiluje speciální obrazovou elektronkou - zesilovačem obrazu. Světelný obraz, vytvářený dopadem fotonů X-záření na fluorescenční stínítko vstupního okénka elektronky, způsobuje svými emitovanými fotony viditelného světla fotoelektrický jev na přiložené fotokatodě. Emitované fotoelektrony jsou napětím mezi fotokatodou a anodou (cca 10-20kV) urychlovány a elektronovou optikou směrovány na luminiscenční stínítko, kde vytvářejí zmenšený převrácený obraz, jehož jas je však více než 1000-krát větší než u obrazu původního. Tento obraz je pak opticky snímán videokamerou a zobrazován na TV obrazovku či na monitor počítače. U starších přístrojů se ještě používá, nové přístroje se již dodávají s digitálními flat-panely.
- Elektronické zobrazovací detektory - flat panely 
Všechny výše uvedené zesilovače obrazu či televizní snímače jsou jen přechodným technickým řešením. Nové systémy jsou vybaveny elektronickým digitálním snímačem obrazu na plochém tzv. flat panelu, sestávajícím ze scintilátoru (např. cesium jodid CsI:Tl, nebo na bázi gadolinia Gd
2O2S:Tb - GOS; o scintilátorech viz §2.4, část "Scintilátory a jejich vlastnosti") a polovodičového opto-elektronického amorfního křemíku (a-Si). Detekční panel sestává z velkého počtu elementů - buněk, pixelů, sestavených do obrazové matice cca 2000´2000 elementů, i více. Nejdokonalejšími zobrazovacími detektory jsou polovodičové pixelové detektory (SPD), viz §2.5 "Polovodičové detektory". Impulsy z jednotlivých elementů detektoru jsou v multiplexním režimu s pomocí analogově-digitálního konvertoru (ADC) střádány přímo do paměti počítače - vytvářejí digitální rtg obraz. Jedině této technologii tzv. přímé digitalizace patří budoucnost... - podrobněji bylo popsáno výše v pasáži "Elektronické zobrazovací detektory X-záření".
Pozn.:
Terminologie "přímá" a "nepřímá" digitalizace je dočasná a bude brzy opuštěna: všechny RTG obrazy automaticky budou primárně digitální (technologií které se nyní říká "přímá digitalizace").

Kontrastní látky. Subtrakční radiografie.
Jednou z hlavních obtíží při rtg zobrazování měkkých tkání jsou malé rozdíly v absorbci X-záření jednotlivými tkáněmi *), vedoucí k nízkému kontrastu zobrazení a obtížnosti rozlišení některých struktur.
*) Tkáně lidského těla jsou tvořeny především atomy lehkých prvků (vodík, uhlík, kyslík, dusík, sodík, ...) a mají podobnou hustotu něco přes 1g/cm3. Proto se valně neliší ani absorbční koeficienty pro X-záření v jednotlivých tkáních (výjimkou jsou masívnější kosti a lehčí provzdušněné plíce).
  V určitých případech lze přirozené absorbční rozdíly mezi tkáněmi zvýšit a zlepšit tak výsledný kontrast RTG obrazu aplikací vhodných kontrastních látek. Kontrastní látky uměle zvyšují kontrast zobrazení tkání tím, že vyvolávají větší rozdíly v absorbci X-záření vyšetřované tkáně vůči okolí. Většinou se snažíme zvýšit absorbci X-záření použitím látek obsahující atomy těžkých prvků jako je baryum
(dutiny, např. žaludek) nebo jód (cévy, orgány). X-záření je těmito látkami silně pohlcováno, čímž se zvýrazní dutiny, které jsou jimi zaplněny (žaludek, trávicí trakt, cévy). Vpravíme-li takovou látku do vyšetřovaného místa - zažívacího traktu, cév, žlučových či močových cest, vykazuje takto naplněná struktura výrazně zvýšenou absorbci X-záření a na rtg obraze je zřetelně a kontrastně zobrazena, včetně případných defektů a anomálií. Po aplikaci se kontrastní látky mohou dostat do vyšetřovaného orgánu buď přímo (přímá aplikace do trávicí trubice nebo do cév), nebo nepřímo přes metabolismus (zobrazení struktur v játrech nebo levinách).
  
Kontrastní látky se třídí podle různých kritérií. Podle rozpustnosti ve vodě: nerozpustné (baryová suspenze, jódové látky olejové a suspenzní) a rozpustné (hydrosolubilní). Podle jejich ionizace (disociace) v roztoku: ionické (disociují v roztoku na anion nesoucí kontrastní jód a kation) a neionické. Podle farmakokinetiky, metabolismu v organismu a způsobu vylučování: nefrotropní (vylučované ledvinami) používané pro angiografii, urografii, kontrastní CT; hepatotropní (vylučované játry a žlučí) pro cholangiografii. Z hlediska dosažené změny absorbce X-záření dělíme kontrastní látky do dvou základních typů:
¨ Pozitivní kontrastní látky, které zvyšují absorbci X-záření. Nejčastěji jsou používané kontrastní látky na bázi barya a jódu.
Síran barnatý (BaSO
4) je ve vodě nerozpustná sloučenina, jejíž suspenze ("baryová kaše") se používá při vyšetření trávicího traktu.
V současné době jsou nejčastěji používané kontrastní látky na bázi jódu, který má dvě výhodné vlastnosti:
1.
127I vykazuje vysokou absorbci pro X-záření o energiích používaných v RTG diagnostice - poskytuje dobrý pozitivní kontrast struktur, do nichž se dostane.
2. Jód může vytvářet sloučeniny s řadou organických látek, které se v organismu chovají potřebným dobře definovaným způsobem. V takové organické látce jsou absorbční vlastnosti pro X-záření dány navázanými atomy jódu, zatímco ostatní organická část molekuly určuje farmakokinetiku a distribuci látky v organismu - kam se látka "dostane" či kde se vychytá, jakým způsobem se bude z organismu vylučovat.
Jódové kontrastní látky se používají ve formě organických sloučenin, v nichž je jód pevně vázán, většinou v benzenových jádrech cyklických (aromatických) uhlovodíků. Je to především kyselina trijódaminobenzoová, kde jsou na benzenové jádro navázány 3 atomy jódu
(deriváty 1,3,5-trijód-2-aminobenzoové kyseliny, bývají ionické i neionické). Dále se používají deriváty pyridinu s jedním nebo dvěma navázanými atomy jódu v molekule (většinou mají charakter ionických látek).
  Ve vodě rozpustné (hydrosolubilní) kontrastní látky, zvláště ionické, mohou v organismu vyvolávat některé nežádoucí vedlejší účinky, nebezpečné mohou být alergické reakce.
¨ Negativní kontrastní látky snižující absorbci X-záření. Jsou to především plyny (vzduch, oxid uhličitý), které se aplikují do dutin (např. páteřní kanálek). Dnes se již prakticky nepoužívají.
V některých případech, zvláště u zažívacího traktu, se používá tzv. dvojitý kontrast: nejprve se aplikuje pozitivní kontrastní látka (baryová suspenze) a potom negativní kontrastní látka - vzduch (z šumivého prášku), který roztáhne pozitivní kontrastní látku ke stěnám vyšetřovaného objemu.
Rtg subtrakční radiografie. DSA 
Speciální metodou zvýšení kontrastu je tzv. subtrakční radiografie, spočívající v odečtení dvou snímků téže oblasti, lišících se přítomností a nepřítomností, či rozložením, kontrastní látky. Cílem subtrakce je zvýraznit anatomické struktury, které by na konvenčních rtg snímcích byly málo zřetelné, nevýrazné a těžko rozpoznatelné.
  V prvopočátcích metody (50. a 60. léta) se používala filmová (fotografická) subtrakce, při níž se rtg snímek s kontrastní látkou zkombinoval a překryl s negativně přefotografovaným snímkem bez kontrastní látky. Touto kombinací (maskováním) vznikl výsledný subtrakční obraz, na němž jsou vidět jen struktury naplněné kontrastní látkou. Další technický vývoj, vedoucí přes analogovou televizní subtrakci, vyústil v metodu digitální subtrakce, která je nejdokonalejší a nyní výhradně používaná. Tato metoda se používá především pro selektivní zobrazení cévního řečiště (arteriálního i venózního - kontrastní látka se tam ve vhodném okamžiku vstřikuje pomocí speciálně zavedeného katetru) a označuje se názvem digitální subtrakční angiografie (DSA) pro arteriální řečiště, či flebografie pro venózní zobrazení.


Obr.3.2.7. a) Principiální schéma činnosti digitální subtrakční radiografie. b) Rtg přístroj s digitálním snímačem obrazu upevněný na C-rameně. c) Rtg přístroj v uspořádání U-ramena.

Zjednodušené schéma principu digitální subtrakční radiografie je nakresleno na obr.3.2.7a. Svazek X-záření z rentgenky prozařuje tělo pacienta a prošlé záření je detekováno digitálním snímačem obrazu (flat-panel), složeným ze scintilátoru a citlivého CCD snímače obrazu. Nejdokonalejšími zobrazovacími detektory jsou polovodičové pixelové detektory SPD (viz §2.5 "Polovodičové detektory"), montované do tzv. flat panelů. Rentgenka a detektor jsou umístěny naproti sobě na tzv. C-rameni (obr.3.2.7b). Do paměti počítače je snímán nejprve nativní rtg obraz vyšetřovaného místa bez kontrastní látky (dříve nazývaný maska), a pak rtg obraz po aplikaci kontrastní látky. Numerickým digitálním odečtením nativního obrazu od obrazu s kontrastní látkou se odečtou a vyruší všechny struktury které se nezměnily (např. skelet) a zůstává pouze to, čím se oba snímky liší: kontrastní látkou naplněné dutiny a cévy. Vzniká tak výsledný subtrakční obraz, na němž je selektivně zobrazena jen struktura naplněná kontrastní látkou, zatímco všechny ostatní anatomické struktury se víceméně vyruší.
  Správnou subtrakci mohou nepříznivě ovlivnit či znehodnotit pohyby tkáně během vyšetření (v časovém intervalu mezi oběma obrazy), jako jsou dýchací pohyby, srdeční pulzace, pohnutí pacienta. Pro eliminaci těchto nepříznivých vlivů se zaznamenává řada obrazů v krátkých časových intervalech, z nichž se vybírají obrazy vhodné pro subtrakci. Pro sledování kinetiky srdeční činnosti se sekvence snímaných obrazů navíc synchronizuje se signálem EKG a subtrahují se obrazy odpovídající end-diastole a end-systole; lze tak m.j. získat obraz ejekční frakce a odhalit příp. poruchy motility srdečních stěn.
  S pomocí těchto moderních angiografických zařízení lze kromě diagnostiky ihned po zjištění patologických poměrů v cévním řečišti následně provést potřebný intervenční výkon pod detailní kontrolou rtg zobrazení. Jedná se např. o koronární angioplastiku (PTCA) - rozšíření zúžené koronární (věnčité) tepny myokardu pomocí speciálního katetru opatřeného na konci balónkem, s příp. instalací tzv. stentu, který zůstává rozepjat uvnitř věnčité cévy a brání jejímu opětovnému smrštění.

Rentgenová tomografie - CT
Klasické rtg-zobrazení je planární - je to dvojrozměrná projekce density tkáně do určité roviny. Skutečná tkáň je však objekt trojrozměrný, takže planární obraz, který je dvojrozměrnou projekcí skutečnosti, může zachycovat jen část reality. O uspořádání tkáně v "hloubkovém třetím rozměru", kolmém k zobrazované rovině, nemůžeme z planárního obrazu nic zjistit. Planární obrazy mají z tohoto hlediska závažné úskalí - možnost překrývání a superpozice struktur uložených v různých hloubkách. Pomáháme si zde sice zobrazováním ve více různých projekcích, avšak riziko falešného nálezu či neodhalení anomálie v hloubi organismu, překryté jinou strukturou, nelze nikdy vyloučit. U planárního zobrazení dochází k prozařování X-záření z různých hloubek, k superpozici a sumování informace o rozložení denzity ze všech hloubkovývh vrstev tkání a orgánů do společného obrazu. Výsledná odezva v obraze je součtem příspěvků z jednotlivých vrstev tkáně - nejen z míst vyšetřované léze, ale i z vrstev, které se nacházejí nad lézí a pod lézí. Tím se detaily struktury vyšetřovaného orgánu v určité hloubce zastírají obrazovými informacemi ze vzdálenějších a bližších vrstev. Jednotlivé tkáně a orgány jsou na planárním snímku zobrazeny sumárně, překrývají se. Nejsme vždy schopni jednoznačně určit, kterými orgány a strukturami rentgenové paprsky prošly a byly jimi zeslabeny. Superpozice záření z různých hloubek zobrazovaného objektu dále vede ke snížení kontrastu zobrazení struktur a lézí.
  Pro odstranění těchto nevýhod planární rtg diagnostiky a pro získání komplexního zobrazení struktur v různých hloubkách byla vyvinuta transmisní rentgenová tomografie *) poskytující trojrozměrné zobrazení density tkání v organismu. Jednou z hlavních předností tomografického zobrazení je podstatně vyšší kontrast zobrazení lézí, které na transverzálních řezech nejsou překrývány zářením z okolních vrstev.
*) Řecky tomos = řez - tomografické zobrazení je tvořeno určitými řezy (angl. řez = slice), primárně transverzálními, jejichž větší počet vytváří trojrozměrný obraz. Vyšetřovaná oblast je rozdělena na větší počet tenkých vrstev (řezů), které se každá zvlášť snímají pod mnoha různými úhly a z lokálního zeslabení rtg paprsků se v počítači matematicky zrekonstruuje denzitní obraz dané vrstvy. Vyšetřovanou oblast si pak můžeme na obrazovce počítače prohlédnout po jednotlivých tenkých vrstvách - jako kdybychom pacienta příčně "rozřezali", podívali se dovnitř na každý řez a pak ho zase (bez poškození) složili.
  
Předchůdkyní nynější počítačové tomografie CT byla pohybová tomografie: rentgenka a vyšetřovací stůl s pacientem se vůči sobě protisměrně posunovaly takovým způsobem, že pro vrstvu v určité hloubce se oba pohyby vykompenzovaly a získal se ostrý obraz, zatímco v ostatních vrstvách byl obraz pohybově rozmazán a tím méně zřetelný. Kvalita a kontrast takového zobrazení však nebyly valné (s CT naprosto nesrovnatelné), metoda je již dávno opuštěná.
  Tomografické rtg zobrazení se dosahuje tím, že vyšetřovaná oblast se prozařuje X-zářením pod řadou různých úhlů (v rozsahu 0-180-360°): rentgenka a naproti ní umístěný detektor X-záření rotují kolem těla pacienta *), přičemž úzký svazek X-záření prozařuje vyšetřovanou tkáň a jeho intenzita je detekována a převáděna na elektrický signál (obr.3.2.8a); vyhodnocuje se zeslabení paprsku v důsledku absorbce tkání. Z množství integrálních hodnot získaných prozařováním pod řadou úhlů 0-360° se pak metodou zpětné projekce provede rekonstrukce absorbční mapy, čímž vznikne denzitní obraz příčného řezu vyšetřovanou oblastí v rovině kolmé k ose rotace rentgenky a protilehlého detektoru
- viz níže "Vznik denzitního obrazu". Na tomto obraze jsou citlivě a s vysokým rozlišením zobrazeny struktury uložené v různých hloubkách v organismu - jedná se o obraz tomografický. Na takovém obraze máme nepřeberné možnosti prohlížení snímaného objektu ze všech úhlů pohledu a v různých vrstvách (řezech).
*) Rentgenka a protilehlý detekční systém jsou upevněny na speciálním prstencovém stojanu zvaném gantry (angl. gantry = portál, průchozí nosná konstrukce), umožňujícím pomocí elektromotorku rotaci systému rentgenka-detektor kolem vyšetřovacího lehátka.
  Postupným podélným lineárním posunem pacienta vzhledem k systému rentgenka-detektor můžeme vytvořit řadu obrazů příčného řezu (jednotlivých vrstev), které umístěny vedle sebe vytvářejí trojrozměrný tomografický obraz vyšetřované oblasti. Vzhledem k výpočetní náročnosti rekonstrukční procedury lze toto provést pouze s pomocí počítače - proto se tato metoda nazývá počítačová tomografie CT (Computerized Tomography) či výpočetní tomografie. Přesný název "rentgenová transmisní počítačová tomografie" (X-ray Trasmission Computerized Tomography) se pro svou zdlouhavost neujal.


Obr.3.2.8. Rentgenová počítačová tomografie CT.
a) Základní principiální schéma CT. b) Princip spirální CT. c) Přístroj 64-slice CT.

Kromě prostorového tomografického zobrazení je hlavní předností CT v porovnání s konvenčním rtg zobrazením podstatně vyšší kontrast - je schopna rozpoznat a zobrazit i nepatrné rozdíly v lineárních součinitelích zeslabení X-záření, které proniká vyšetřovanou tkání. Je to dáno v prvé řadě principem zobrazení transverzálního řezu pomocí úzkého paprsku bez ovlivnění sousedními vrstvami a elektronickou detekcí X-záření, která je schopna zachytit jemnější rozdíly a širší rozsah dynamiky, než klasický rtg film. K výbornému denzitnímu rozlišení dále přispívají i metody počítačové rekonstrukce a filtrace obrazu, jakož i možnosti flexibilního nastavení optimální modulace obrazu (jas, kontrast). Počítačový software pro CT má dále řadu nástrojů pro konstrukční úpravy obrazů, vytváření trojrozměrných obrazů určitých orgánů, rekonstrukci řezů i v jiných rovinách, než výchozí transverzální, v níž byl pacient snímán.
  Výsledkem CT jsou skutečné "anatomické řezy" tělem pacienta, na nichž je možné vidět orgány a tkáně samostatně, na rozdíl od planární RTG, kde jsou zobrazeny sumárně a navzájem se překrývají.
  
Před započetím vlastní diagnostické akvizice CT se obvykle provádí zkušební, "průzkumové" či "plánovací" radiografické zobrazení, označované zkratkou SPR (Scan Projection Radiograph); je známé též pod názvy Scanogram nebo Topogram. Snímá se stacionárním (nerotujícím) systémem rentgenky a detektorů, většinou v projekci AP nebo PA, při němž se lehátko s pacientem posunuje přes gantry. Vzniká tím planární obraz podobný jako u klasické skiagrafie. Tento obraz pak slouží pro stanovení počátku a konce zobrazované oblasti těla. Dále může být obraz SPR použit pro expoziční automatiku - získání absorbčních (atenuačních) údajů pro automatickou regulaci anodového proudu [mA] rentgenkou ATCM (Automatic Tube Current Modulation), aby bylo dosaženo optimalizace vztahu kvalitního obrazu a radiační zátěže pacienta. Tato technologie anatomické dávkové modulace v reálném čase podstatně snižuje radiační dávku při zachování kvality obrazů.

Vývoj tomografické metody zobrazení.   5 generací CT přístrojů.
Obecné snahy o rekonstrukci trojrozměrného zobrazení na základě zobrazení dvourozměrného (či množiny jednorozměrných projekcí) sahají již do r.1917, kdy J.Radon odvodil integrální transformaci (nyní nazývanou Radonova transformace) mezi množinou integrálů přímek a množinou bodů transverzálního řezu vyšetřovaného prostoru. V r.1963 A.Cormack tyto výsledky aplikoval a rozšířil na případ X-záření, procházejícího s částečnou absorbcí trojrozměrným objektem. A v r.1972
G.N.Hounsfield dokončil vývoj prvního přístroje CT.
  V dalších letech se prokázaly velké přednosti CT a tyto přístroje se velice rozšířily. V průběhu technického vývoje zároveň docházelo k výrazným změnám v konstrukčním uspořádání jednotlivých elektronických i mechanických dílů přístrojů CT. Z hlediska tohoto technického vývoje se přístroje CT rozdělují obvykle do pěti generací:
¨ 1.generace: X-záření z rentgenky bylo kolimováno do tenkého svazku (válcového "tužkového" tvaru) a po prozáření pacientem detekováno protilehlým jedním detektorem (jak je na obr.3.2.4a), rotujícím spolu s rentgenkou.
¨ 2.generace: X-záření z rentgenky je kolimováno do tvaru vějíře a po průchodu pacientem je detekováno větším počtem detektorů, umístěných v jedné řadě na kružnicové výseči naproti rentgence, rotující spolu s rentgenkou.
¨ 3.generace: X-záření z rentgenky je kolimováno do tvaru širšího vějíře podobně jako u 2.generace, avšak prošlé záření je detekováno velkým množstvím detektorů umístěných na kruhovém oblouku ve více řadách (obr.3.2.8b) - snímá se současně více řezů - multi-slice CT. Pokračováním přístrojů 3.generace jsou níže popsané spirální vysokorychlostní multidetektorové systémy MDCT.
¨ 4.generace: detektory jsou uspořádány stacionárně do úplného kruhu (prstence, resp. několik prstenců ležících vedle sebe) kolem pacienta, přičemž rotuje jen rentgenka.
¨ 5.generace: kardio-tomograf s elektronovým svazkem - EBT - Electron Beam CT, popsaný níže, obr.3.2.10.
  Přístroje 4. a 5. generace nejsou příliš rozšířeny, protože při vyšší ceně nepřinášejí zásadní výhody pro klinickou praxi ve srovnání s moderními konstrukčními řešeními přístrojů generace třetí (vysokorychlostní multidetektorové systémy MDCT, viz níže).
  Spolu s technickým zdokonalováním rentgenové CT byl tomografický princip použit i u dalších zobrazovacích modalit. Vedle optické CT byly vyvinuty tomografické metody scintigrafické - jednofotonová emisní tomografie SPECT a pozitronová emisní tomografie PET (kap.4 "Scintigrafie", §4.3 "Tomografické kamery"). A též nejsložitější tomografická zobrazovací metoda nukleární magnetická rezonance NMRI (§3.4, část "Nukleární magnetická rezonance").
  Pozn.: Pro speciální technické účely zobrazování struktury drobných předmětů se používá i tzv. rentgenová mikro-tomografie (mCT) zmíněná níže (§3.3, část "Radiační defektoskopie").

Vznik denzitního obrazu
Má-li podle obr.3.2.4 vlevo svazek X-záření, emitovaný rentgenkou a dopadající na vyšetřovanou oblast, počáteční intenzitu (tok fotonů za 1s) I
o, pak jeho intenzita I po průchodu tkání bude I = Io.e-Sm(i,j).Dx, kde m(i,j) je lineární součinitel zeslabení X-záření pronikajícího místem tkáně o souřadnicích i,j a Dx je velikost (délka ve směru paprsku) elementu tkáně. Hodnoty koeficientů m(i,j) závisí na lokální hustotě a protonovém čísle jednotlivých míst (i,j) tkáně. Logaritmováním se tento vztah dá upravit na tvar: ln(I/Io) = Sm(i,j).Dx, který říká, že logaritmus poměru intenzit X-záření vstupujícího do vyšetřované tkáně a z ní vystupujícího, se rovná součtu součinů lineárních koeficientů zeslabení m a drah Dx, které fotony X-záření v jednotlivých místech tkáně překonávají.
  Měřením při různých polohách (úhlech) rentgenky a detektoru se získá řada hodnot zeslabovacího poměru ln(I/I
o). Počítač pak v zásadě řeší soustavu lineárních rovnic shora uvedeného tvaru, čímž se získají hodnoty lineárních součinitelů zeslabení X-záření tkáňových elementů v jednotlivých místech (i,j) tkáně - vzniká obraz denzity tkáně v transverzálním řezu.
  V praxi se nepostupuje výše uvedeným přímočarým způsobem. Výsledný transverzální CT obraz se získává počítačovou rekonstrukcí z jednorozměrných profilů distribuce intenzity prošlého paprsku X-záření při otáčení rentgenky a protilehlých detektorů kolem vyšetřovaného objektu. Pro tuto rekonstrukci se používá většinou metoda filtrované zpětné projekce, někdy i dokonalejší (avšak výpočetně náročnější) metoda iterativní rekonstrukce *).
*) Iterativní rekonstrukce je matematický algoritmus pro hledání nejvěrnějšího obrazu postupnými aproximacemi a zpřesňováním výchozího "hrubého" obrazu. Vychází z obrazu získaného zpětnou projekcí a spočívá v několikanásobném opakování čtyř po sobě následujících kroků - "rekonstrukční smyčky": 1. V prvním kroku se z obrazu vytvořeného zpětnou projekcí vypočítají opačným postupem znovu jakoby původní data. 2. Ta se pak porovnají s "hrubými" daty skutečně nasnímanými při detekci. 3. Podle zjištěných odlišností se upraví nová data pro zpětnou projekci. 4. Znovu se vypočítá obraz a celá operace se opakuje. Po několika opakováních těchto iterací získáme čistý a kvalitní obraz. Počet iterací lze nastavovat a optimalizovat. Do procedury se zařazují korekční algoritmy a metody filtrace šumu. Tato metoda poskytuje kvalitnější snímky s redukcí šumu a artefaktů vznikajících při rekonstrukci. Dále, u některých vyšetření můžeme výrazně snížit expozici a radiační dávku pacienta, při zachování dostatečně kvalitních obrazů.
  Tyto rekonstrukční metody, které jsou anologické jako u SPECT, jsou stručně popsány v §4.3 "Tomografická scintigrafie", pasáž "Počítačová rekonstrukce SPECT" *). Ústřední a řídící softwarový algoritmus rekonstrukce se někdy nazývá kernel (jádro, zrno).
*) Omlouvám se profesionálním rentgenologům, že to není zařazeno v této kapitole. Naše odborné materiály jsou totiž primárně orientovány na jadernou fyziku a radionuklidovou scintigrafii. Tento úhel pohledu může být snad inspirativní i pro kolegy z oblasati RTG diagnostiky..?..
  Denzita vyšetřované tkáně se většinou porovnává s densitou vody a v obraze CT je číselně prezentována v tzv. Hounsfieldových jednotkách HU = 1000.(mtkáň - mvoda)/mvoda , zavedených předním průkopníkem v oblasti CT G.N.Hounstfieldem (spolu s A.L.Cormackem). Použití faktoru 1000 (místo obvyklého 100 u %, kde bychom dostávali desetinné hodnoty) odráží vysoké denzitní rozlišení CT. Nulové denzitě (vakuum, vzduch) odpovídá hodnota HU=-1000, pro vodu je HU=0, kosti mají denzitu řádově HU=100¸1000, někdy i vyšší. Provzdušněné plíce mají HU cca -800, tuk HU=-40¸-120, denzita měkkých tkání je HU=20¸80. Tak velký rozsah denzit není obrazovka počítače schopna lineárně jasově zobrazit; rovněž lidské oko je schopno rozlišit jen několik desítek stupňů šedi. Pro optimální prezentaci obrazu si proto pomáháme vhodnou modulací jasu a kontrastu obrazu. Pokud nás zajímají rozdíly v tkáních s podobnou denzitou (tak tomu bývá v měkkých tkáních), vybíráme pomocí této modulace z celé škály denzit jen úzkou část - tzv. okénko, jehož škálu denzit zobrazíme v celém jasovém rozsahu obrazovky. Dostáváme tak dobře prokreslené obrazy požadovaných struktur a posunováním okének můžeme postupně získávat detailní informace o tkáních s různými denzitami.

Detektory X-záření pro CT
Úkolem těchto detektorů je zachytit fotony X-záření procházejícího vyšetřovanou tkání a přeměnit je na elektrické signály pro další elektronické zpracování za účelem počítačové rekonstrukce denzitních řezů. Pro tuto oblast obecně platí zásady uvedené v kapitole 2 "Detekce a spektrometrie ionizujícího záření" s tím, že se zde uplatňuje jen detekce, nikoli spektrometrie. Základním požadavkem je zde vysoká citlivost detekce fotonů X-záření a vysoká rychlost detekce, tj. krátká mrtvá doba.
Pro detekci X-záření se nejčastěji používají dva druhy detektorů:

Mnohodetektorové, multi-slice a spirální CT; Cone-Beam CT
Postupné snímání CT obrazů systémem jedné rentgenky a jednoho detektoru, jak jsme jej zde zatím podle obr.3.2.4a pro snadnější vysvětlení metody popsali, se používalo u prvních generací CT zařízení v 70. a 80.letech. Jeho nevýhodou byla značná zdlouhavost (jeden řez trval několik minut). U novějších generací přístrojů CT se již používá většího počtu detektorů (cca 1000). Krouží rentgenka, jejíž svazek primárního záření je pomocí kolimátorů vycloněn do tvaru vějíře (s úhlem cca 40°), a naproti ní odpovídající kruhová výseč se soustavou 300-1000 detektorů (obr.3.2.8b). Doba snímání jednoho řezu se zkracuje pod 1 sekundu.
  První typy CT přístrojů měly rotující část - rentgenku a detektory - se statickou napájecí a vyhodnocovací částí propojeny kabelem, což neumožňovalo kontinuální rotaci (po jedné otáčce se rentgenka s detektorem musely vrátit do výchozí polohy, resp. musela nastat změna směru rotace, aby se kabel nepřekroutil). Novější typy (od 80.let) používají k napájení a přenosu signálu technologii "klouzavých prstenců" (slip-ring) se snímáním elektrickými kartáčky, umožňující rychlou a kontinuální rotaci (s neomezeným počtem otáček v jednom směru).
  Původní generace CT přístrojů během jedné rotace snímala jen jeden příčný řez vyšetřovanou oblastí. Pro zvýšení rychlosti CT vyšetření rozsáhlejších oblastí je u novějších generací přístrojů použito vždy několika detektorů, resp. několika prstenců detektorů, umístěných vedle sebe v axiálním (podélném) směru - MDCT (Multi Detector CT). To umožňuje (při vhodném tvarování svazku X-záření z rentgenky) současné snímání několika transverzálních řezů vedle sebe, vyšetření několika tenkých vrstev současně. Hovoříme o "více-řezových", tzv. multi-slice CT přístrojích
(angl. slice = řez) - 4, 6, 8, 16, 64 - slice-ových. Technická konstrukce přístrojů CT se neustále vylepšuje. Zvyšuje se počet detektorů a rychlost otáčet rotoru gantry (nyní cca 0,3s/otáčku) - jedná se o vysokorychlostní multidetektorové systémy MDCT. Jednotlivé transverzální řezy můžeme snímat dvojím způsobem:
- Sekvenční skenování, kde se rotačně pohybuje jen systém rentgenka-detektory a lehátko s pacientem se nepohybuje. Jednotlivé vrstvy se snímají postupně - nezávisle jednotlivými prstenci detektorů.
- U tzv. spirálních CT (helikálních) pak navíc během otáčení rentgenky probíhá pomalý automatický posun lehátka s pacientem (dráha rentgenky se efektivně jeví jako spirála) - obr.3.2.8b,c, s následnou trojrozměrnou rekonstrukcí; zde je v principu možno dosáhnout celotělového CT zobrazení. Vodorovná vzdálenost, o kterou se lehátko posune mezi dvěma sousedními oběhy rentgenky - "stoupání" spirály - se nazývá pitch-faktor [mm].
EKG-synchroizovaná CT angiografie 
Významným technickým pokrokem v oblasti zobrazení srdce je neinvazívní elektrokardiograficky synchronizovaná angiografie multidetektorovou počítačovou tomografií - MSCTA. Hlavní využití této metody je dvojí:
1.
MSCT nativní kalciové score - detekce a kvantifikace kalcifikátů v koronárních tepnách (obsahu kalcia v placích koronárních arterií). Obvykle se hodnotí rizikové skupiny podle Agastonova kalciového skóre (do 5 skupin).
2. MSCT koronarografie - kontrastní zobrazení epikardiálních koronárních arterií k diagnostice rozsahu a závažnosti koronárního postižení u ischemické choroby srdeční.
  Kombinací obou metod můžeme zobrazit měkkou i kalcifikovanou část plaku, zjistit charakter, rozsah a závažnost postižení, s příp. indikací na invazivní vyšetření se stanovením způsobu revaskularizace.
Cone-Beam CT 
Pro některé účely se používá CT zobrazení s široce kolimovaným kónickým svazkem X-záření (cone-beam CT - CBCT), který prozařuje pacienta a dopadá na protilehlý zobrazovací flat-panel (jeho princip je popsán v §3.2, pasáž "Elektronické zobrazení X-záření"). Rentgenka a protilehlý flat-panel rotují kolem vyšetřovaného objektu na společném gantry. Takový systém CBCT se instaluje na radioterapeutické ozařovače (lineární urychlovače) používající techniku radioterapie řízené obrazem - IGRT (§3.6, část "Modulace ozařovacích svazků"), nebo je naopak používán u malých dentálních CT přístrojů (uvedených níže).
CT s 2 rentgenkami - DSCT : Dual Source a Dual Energy CT 
Další technické zdokonalení CT spočívá v konstrukci přístrojů, které mají 2 rentgenky - dva systémy rentgenka/detektor (uložené kolmo k sobě), které mohou snímat současně (obr.3.2.9). Zařízení se označuje jako Dual Source CT (DSCT). Může pracovat ve dvou základních režimech, poskytujících dvě výhody:
¨ 1. Obě rentgenky pracují při stejném napětí
Ţ
"zdvojený systém" - zvýšení rychlosti a zkrácení akvizičního času se snížením časového rozlišení na cca 80ms. To má význam zvláště u CT srdce (s vyšší tepovou frekvencí).


Obr.3.2.9. CT přístroj se dvěma rentgenkami - Dual Source CT a Dual Energy CT.

¨ 2. Obě rentgenky pracují při různém anodovém napětí (např. 140kV a 80kV **)
Ţ
možnost snímání s dvojí energií (DECT - Dual Energy CT): každá z obou rentgenek vytváří X-záření o rozdílné energii. Získáme tak obrazy téhož místa. To umožňuje nejen lépe kvantifikovat distribuci density, ale dva různé denzitní navíc stanovovat diferenciální densitní analýzy *) - podobné analýzy densitních obrazů, jako u složení tkání pomocí metody Absorptiometry, viz níže "Kostní densitometrie", obr.3.2.6). Poskytuje to nejen DEXA (Dual Energy X-ray detailní snímky anatomie, ale perspektivně to umožní rozlišovat různé druhy tkáně (odlišit např. kosti, cévy, tkáň tukovou), různé druhy ledvinových kamenů, usazování krystalků urátu sodného v kloubech (dna), či kvantifikovat distribuci kontrastní látky v myokardu (a posoudit funkční ovlivnění při morfologickém postižení věnčitých tepen).
*) Různé druhy látek (a tkání) se liší nejen konkrétními hodnotami lineárních součinitelů zeslabení m pro záření X určité energie, ale i poněkud rozdílnou závislostí m(EX) absorbce pro různé energie EX záření X. Je to v důsledku rozdílné konfigurace elektronové hustoty u různého molekulárního složení analyzované látky. Matematickou analýzou exponenciálních zákonů absorpce I = Io.e-m(Ex).d pro jednotlivé energie EX a druhy tkání s absorbčními koeficienty m(EX) (logaritmováním se příslušné exponenciální rovnice převádějí na lineární) lze stanovit podíl absorpce v různých tkáních. Toho lze v principu využít pro dodatečné rozlišení různých druhů a složení tkání na základě diferencí v denzitních obrazech téhož místa, získaných s různými energiemi záření X.
**) Spektra X-záření pro 80 i 140keV jsou spojitá a částečně se překrývají. Vedle rozdílného anodového napětí je dvou různých efektivních energií X-záření dosahováno i speciální ostrou filtrací s vyžitím efektu K-hrany (zmíněného výše v pasáži "Filtrace, kolimace").
Multiplexní DECT 
Alternativní možností tomografie se dvěma energiemi DECT je použití jednoho systému rentgenka-detetor, v němž dochází k multiplexnímu přepínání napětí na rentgence během spirálního skenování.

Tomografie s elektronovým svazkem - Electron Beam CT (EBT)
Vedle popsaného konstrukčního řešení CT, nyní již "klasického" s rotující rentgenkou, bylo vyvinuto zcela odlišné, fyzikálně zajímavé řešení, které vůbec neobsahuje rentgenku. X-záření zde vzniká dopadem rychlých elektronů, vystřelovaných "elektronovým dělem", na kovový terčíkový prstenec - anodu, uvnitř něhož je umístěn vyšetřovaný objekt (obr.3.2.10). Elektronový paprsek z elektronového děla je do požadovaného místa terčíkového prstence směrován magnetickým vychylováním pomocí vychylovacích cívek, napájených vhodným elektrickým signálem. Napájením vychylovacích cívek střídavým elektrickým proudem vhodného periodického průběhu elektronový svazek rotuje úhlovou frekvencí w a při tomto kruhovém pohybu postupně zasahuje jednotlivá místa na obvodu terčíkového prstence. V každém takto zasaženém místě vzniká brzdné X-záření, jehož paprsek pod odpovídajícím úhlem prozařuje vyšetřovaný objekt (tělo pacienta). Rotující elektronový svazek tedy generuje rotující zdroj X-záření po obvodu terčíkového prstence, podobně jako kdyby zde rotovala rentgenka. Brzdné X-záření prochází prstencovým kolimátorem s radiálně orientovanými septy, který jej tvaruje do vějířovitého svazku.
  Toto X-záření, prošlé vyšetřovaným objektem (tkání pacienta), je detekováno elektronicky (stejně jako u klasické CT) pomocí prstencově uspořádaného pole detektorů, zevnitř překrývajících kolimátor. Při vhodném geometrickém uspořádání septa kolimátoru odstiňují X-záření, jež by přicházelo přímo od terčíkového prstence k zadní straně jednotlivých detektorů. Novější typy EBT přístrojů mají několik vedle sebe řazených terčíkových prstenců a několik prstencových polí detektorů.


Obr.3.2.10. Základní principiální schéma RTG tomografie pomocí elektronových svazků

Toto konstrukční řešení má dvě výhody:
¨ Neobsahuje žádné mechanicky pohyblivé díly - rotace paprsku je elektromagnetická.
¨ Umožňuje velmi rychlou tomografii - elektromagneticky vychylovaný paprsek může rotovat podstatně rychleji, než je dosažitelné při rotaci mechanické. Toto je výhodné pro sledování rychlých dějů jako je hradlovaná (gatovaná) CT srdce - na obr.3.2.5 jsou do akvizičního počítače spolu s impulsy z detektorů X-záření vedeny i EKG trigrovací impulsy.
  Nevýhodou je zde ovšem značná složitost a nákladnost (cena) zařízení, vzhledem k čemuž se tento typ zařízení zatím do praxe příliš nerozšířil. Ani v budoucnu asi nelze očekávat větší rozšíření těchto systémů, neboť rychlý technický pokrok v konstrukci klasických CT - vysokorychlostních multidetektorových systémů MDCT (popř. se dvěma rentgenkami) řeší většinu výhod EBT, a to levněji a pro běžnou praxi výhodněji.

Rtg kostní densitometrie
Radiografické vyšetření skeletu patří mezi nejčastější a nejdůležitější výkony rtg diagnostiky. Speciální metodou v této oblasti je kostní densitometrie - metoda pro zjišťování hustoty (denzity) kostní tkáně na základě míry absorbce X-záření, stanovené pomocí rtg absorpční fotometrie (Radiographic Absorptiometry - RA).
  Nejjednodušší metoda spočívá v prozařování úzkým svazkem záření o jedné energii (SPA - Single Photon Absorptiometry). Nevýhodou této metody je, že z celkové absorpce X-záření nelze zjistit, jaká část je způsobena kostí a jaká část měkkou tkání.
Dokonalejší denzitometrickou metodou je rtg absorbční fotometrie využívající dvou energií svazku X-záření (DEXA - Dual Energy X-ray Absorptiometry), např. dvojice efektivních energií 50keV + 100keV, či 35keV + 75keV. Využívá se zde rozdílných poměrů absorpce X-záření v měkké tkáni a v kostech při nízké energii a při vysoké energii záření - různých hodnot lineárních součinitelů zeslabení
m. Matematickou analýzou exponenciálních zákonů absorpce I = Io.e-m.x pro jednotlivé energie a druhy tkání (logaritmováním se příslušné exponenciální rovnice převádějí na lineární) se stanoví podíl absorpce v měkké tkáni a v samotné kosti, z čehož je po vhodné kalibraci možno stanovit denzitu kosti.
  Kalibruje se vhodným fantomem kosti (či hydroxyapatitem), přístroje mají své vnitřní kalibrační fantomy. Obsah minerálů v kosti se kvantifikuje pomocí parametrů BMC (Bone Mineral Content) v [g/cm] a plošné hustoty minerálů BMD (Bone Mineral Density) v [g/cm2]. Tyto parametry se porovnávají se soubory referenčních (normálových) hodnot a stanovují se relativní indexy (poměry) zvané skóre: T-skóre srovnává naměřené hodnoty BMD s průměrnou hodnotou BMD mladých zdravých dospělých téhož pohlaví; Z-skóre srovnává BMD s průměrnými normálovými hodnotami pro daný věk a pohlaví . Někdy se též sleduje rovnoměrnost density kosti BHI (Bone Homogenity Index).


Obr.3.2.11. Principiální schéma DEXA zobrazovacího digitálního rtg denzitometru (vpravo ukázka přístroje DEXA pro celotělové zobrazení).

Moderní rtg densitometrické přístroje používají prozařování vyšetřovaného místa rozbíhavým ("jehlanovitým") svazkem X-záření s následnou detekcí prošlého záření digitálním snímačem obrazu do paměti počítače - obr.3.2.11. Zde se provedou příslušné výpočty absorpce mezi snímkem s nízkou (L) a vysokou (H) energií X-záření a získá se výsledný obraz density skeletu, který podává jak informace o obsahu a hustotě minerálů v kosti, tak i morfologické informace o stavbě skeletu. Nejdokonalejší přístroje tohoto druhu umožňují provádět celotělovou obrazovou diagnostiku kostní tkáně, stanovit obsah svalové hmoty, tukové tkáně, vody a minerálů v jednotlivých částech těla.
Detektory pro rtg densitometrii
Pro detekci prošlého X-záření se používají buď scintilační detektory NaI(Tl) či CaWO
4, nebo polovodičové detektory většinou na bázi CdZnTe (kadmium-zinek-tellurid - CZT), které mají vysokou detekční účinnost. V moderních zobrazovacích denzitometrech jsou detektory uspořádány do 2-rozměrné mozaikové konfigurace s vysokým prostorovým rozlišením - tvoří digitální snímač rtg obrazu, např. plochý panel o rozměru 20×20cm a matici 512×512 elementů, který snímá celou skenovanou oblast během jedné expozice.
  Kostní denzitometrie hraje klíčovou úlohu při diagnostice osteoporózy - patologické redukce minerální a organické kostní hmoty, vedoucí k zeslabení pevnosti kostí. Osteoporóza patří mezi nejrozšířenější poruchy metabolismu kostí a je jednou z nejčastějších příčin fraktur u starších lidí, zejména u žen po menopauze. Včasná diagnostika počínající osteoporózy (osteopénie) je důležitá pro nasazení účinné léčby pro zpomalení či zastavení osteoporózy, než dojde k nevratným poruchám ve struktuře kostí.
Pozn.: Používají se i neradiační metody kostní densitometrie. Ultrazvuková densitometrie stanovuje denzitu kosti na základě zeslabení zvukového signálu a rychlosti jeho šíření tkání.
................

RTG mamografie
Další důležitou specializovanou metodou rtg zobrazení je mamografie - zobrazení případných nehomogenit a okrsků zvýšené hustoty tkáně v ženském prsu, které by mohly svědčit pro nádorový proces. Pro dosažení co nejlepšího kontrastu zobrazení a rozlišení co nejmenších lézí je třeba provést stlačení prsu mezi dvěma kompresními deskami *) a tkáň takto tvarovanou do vrstvy o tloušťce cca 7cm prozářit měkkým X-zářením o energii cca 20 keV. Fotony nízké energie X-záření interagují s atomy tkáně především fotoefektem, což poskytuje vyší kontrast absorbce mezi tkáněmi i s malými rozdíly denzity. Vzhledem k této nízké energii se v mamografu používá speciální rentgenka většinou s molybdenovou anodou a beryliovým výstupním okénkem, velikost ohniska 0,1-0,3mm. K filtraci svazku X-záření se používá molybdenový nebo rhodiový filtr, který odřezává fotony vyšších energií než cca 20keV
(K-hrana Mo) nebo 23keV (K-hrana Rh) - využívá se tzv. efektu K-hrany, zmíněného výše v pasáži "Filtrace, kolimace". Snímkování se provádí kazetou s rtg filmem opatřeným zesilovačem obrazu, nebo nověji pomocí elektronického snímání obrazu - polovodičový plochý (flat) panel s přímou digitalizací obrazu. Mezi zobrazovanou tkání a filmem či zobrazovacím detektorem je umístěna sekundární Buckyova clona pro zmenšení podílu rozptýleného záření, snižujícího kontrast obrazu. Vzniklý rentgenový snímek prsní žlázy se nazývá mamogram či mastogram. Za vhodných okolností je možné odhalit nádor již od velikosti cca 4 milimetrů. Mamografie je vhodná nejen pro vyšetřování žen s příznaky či podezřením na karcinom prsu, ale i pro screening - vyhledávání časných stádií rakoviny prsu.
*) Pozn: Komprese tkáně prsu vede i k jedné drobné výhodě z hlediska radiační ochrany: stlačením se dočasně omezí průtok krve a dojde k částečné hypoxii buněk tkáně. Sníží se tím poněkud radiobiologický účinek X-záření, neboť hypoxické buňky jsou méně citlivé vůči záření ("kyslíkový efekt" - §5.2 "Biologické účinky ionizujícího záření, část "LQ model").
  RTG mamografický přístroj může být doplněn zařízením tzv. mamografické stereotaxe, které snímá dva obrazy dané léze v šikmých projekcích pod dvěma danými úhly (většinou
±15°). Vyhodnocení změny pozice léze na těchto dvou stereosnímcích umožňuje přesné zaměření zobrazených struktur podezřelých z nádorového procesu - jejich lokalizaci a označení vhodným markerem (jako je mandrén, drátek nebo barvivo), s možností odběru vzorku pomocí biopsie pro histologické vyšetření.
Alternativní mamografické metody 
Vedle nejčastěji používané rtg mamografie existují i některé další vyšetřovací metody založené na odlišných principech:
¨ Ultrazvuková mamografie zobrazující příp. léze na základě jejich odlišné hustoty a elasticity (o ultrasonografii je stručně pojednáno v §4.6., pasáž "Ultrazvuková sonografie").
¨ NMRI mamografie - zobrazení nukleární magnetickou rezonancí
¨ Radioisotopová scintimamografie zobrazující zvýšenou akumulaci vhodného radiofarmaka v příp. nádorové tkáni (viz kap.4 "Scintigrafie"); může být provedena jako planární, SPECT či PET scintigrafie.
¨ Elektroimpedanční mamografie snímající elektrickou vodivost (impedanci) tkání mléčné žlázy. Pomocí elektrod rozmístěných na kůži v okolí vyšetřované oblasti se do tkáně zavádí slabý elektrický proud a rovněž pomocí elektrod se snímá rozdělení elektrických potenciálů na povrchu. Z těchto údajů lze rekonstruovat prostorové rozložení lokální impedance tkáně - elektroimpedanční obraz. U nádorové tkáně se pozoruje odlišná elektrická vodivost od okolní tkáně.

Dentální RTG diagnostika
Samostatnou kategorií menších specializovaných rtg přístrojů jsou zubní či dentální rentgeny používané ve stomatologii. Jsou zde tři druhy přístrojů:
¨ Intraorální RTG je velmi jednoduchý přístroj: na pohyblivém rameně je umístěna malá rentgenka kompaktního provedení s úzkým tubusem (v jejím krytu bývá zapouzdřen i zdroj vysokého napětí cca 50¸70 kV). Malé políčko rtg filmu se umístí ze zadní strany zubů a z přední strany se exponuje rentgenkou. Po vyvolání se zobrazí příslušný zub (či několik zubů) a jeho uložení v dásni, včetně případných defektů.
¨ Panoramatický rentgen OPG (orthopantomogram), zvaný též DPR (Dental Panoramatic Radiograph). Rentgenka a naproti ní umístěný rtg film nebo zobrazovací flat panel v průběhu expozice rotují (obíhají) a opisují kruhovou či eliptickou trajektorii kolem hlavy (čelistí) pacienta tak, aby fokální (ohnisková) vrstva daná kompenzací vzájemného pohybu rentgenky a filmu (či zobrazovacího detektoru) procházela středem linie čelisti podél celé její délky. Na obraze tak vzniká rozvinutý panoramatický obraz celé čelisti. V nejjednodušším případě se toho dosahuje pomocí jednoho motorku, avšak kvalitnější panoramatické zobrazení se dosahuje u přístrojů se 2 či 3 motorky, které uskutečňují rotaci ve více osách s lepším přizpůsobením tvaru čelisti. Nejlepší zaostření všech míst čelisti se dosahuje u multifokálních OPG přístrojů, kde se snímá větší počet obrazů v různých fokálních vrstvách, s následným vyhodnocením.
¨ Dentální CT je zmenšenou obdobou klasické cone-beam CT (zmíněné výše) se zobrazovacími detektory velikosti cca 3´4¸15´15 cm. Někdy se kombinuje panoramatický rentgen s dentálním CT do jednoho systému. Dentální CT se uplatňuje v čelistní chirurgii, u zubních implantátů a v diagnostice patologických lézí v dané oblasti.

Radiační zátěž pacientů při RTG vyšetření
Při použití současné moderní rtg techniky je radiační zátěž pacientů relativně nízká. Absorbovaná radiační dávka D [mGy] při rtg vyšetření určité oblasti těla je v zásadě dána součinem intenzity X-záření (ta je dána proudem rentgenkou [mA]), expozičního času [s] a příslušných koeficientů:
            D = G . mAs .
Koeficient G v sobě zahrnuje řadu faktorů, jako je účinnost produkce X-záření rentgenkou, jeho energii danou napětím [kV] na rentgence, filtrace, vzdálenost, absorbční koeficienty tkáně. Měří se pomocí fantomů, nejčastěji vodou plněných "akvárií" (pro planární rtg), nebo válců průměru 16cm (hlava) či 32cm (hrudník) pro CT, opatřených ionizačními komůrkami, termoluminiscenčními nebo polovodičovými detektory. Pravděpodobnost vzniku biologických stochastických účinků je úměrná této absorbované radiační dávce [mGy] a velikosti ozářené oblasti [cm
3].
    V planární rtg diagnostice se toto kvantifikuje pomocí veličiny plošné dávky DAP (Dose Area Product) [mGy.cm
2], což je součin vstupní dávky X-záření a velikosti (plochy S) ozářeného pole: DAP = D . S. Efektivní dávka Def [mSv] pro pacienta, vyjadřující účinky záření na organismus jako celek, se pak vypočítá jako součin: Def = EDAP . DAP , kde koeficient EDAP (regionálně normalizovaná efektivní dávka [mSv mGy-1 cm-2]) v sobě zahrnuje zprůměrované tkáňové (orgánové) váhové faktory wT pro struktury v ozařované oblasti.
  Pro měření radiační dávky pacientů při planárním RTG zobrazení se používají speciálně kalibrované radiometry, tzv. DAP-metry *), měřící součin absorbované dávky a ozařované plochy (Dose Area Product). DAP metr je tenká transmisní planparalelní ionizační komůrka upevněná na výstupní kolimátor (clonu) RTG přístroje, jejíž plocha pokrývá celé (maximální) pole X-záření -
obr.3.2.5 vlevo nahoře. Ionizační proud, vznikající při průchodu X-záření z rentgenky směrem k pacientovi, po příslušné kalibraci, udává plošnou dávku DAP, kterou obdrží vymezené zobrazované pole pacientova těla.
*) Radiometry tohoto druhu se někdy nazývají též KAP-metry, měřící součin kermy ve vzduchu a ozařované plochy (Kerma Area Product). Pro X-záření používané v RTG diagnostice jsou hodnoty kermy a dávky prakticky totožné. Jak je diskutováno v §5.1 "Účinky záření na látku. Základní veličiny dozimetrie.", pasáž "Expozice, kerma, terma", mezi dávkou a kermou platí vztah D = K.(1-g), kde g je frakce energie uvolněných nabitých částic, která se ztrácí při radiačních procesech v materiálu. Pro diagnostické X-záření činí hodnota g pouze zlomky procenta.
  
Součin kermy a plochy je integrál kermy ve vzduchu přes plochu svazku v rovině kolmé k centrální ose svazku. Hodnota součinu kermy a plochy je téměř nezávislá na vzdálenosti od ohniska rentgenky (pokud zanedbáme zeslabení záření ve vzduchu, zpětně rozptýlené záření a příp. X záření vznikající mimo ohnisko).
    U CT zobrazení se radiační zátěž kvantifikuje pomocí veličiny délkové dávky DLP (Dose Lenght Product) [mGy.cm], což je součin absorbované dávky D a délky L ozářené oblasti: DLP = D . L.
    Efektivní dávka D
ef [mSv] pro rentgenovaného pacienta, vyjadřující stochastické účinky záření na organismus jako celek, se pak vypočítá jako součin:
           D
ef = EDAP . DAP pro planární zobrazení  ,   nebo  Def = EDLP . DLP pro CT zobrazení ,
kde koeficienty E
DAP či EDLP - regionálně normalizovaná efektivní dávka [mSv mGy-1 cm-1]- v sobě zahrnují zprůměrované tkáňové (orgánové) váhové faktory wT pro struktury v ozařované oblasti (§5.1 "Základní veličiny dozimetrie", pasáž "Radiobiologická účinnost záření").
    Jakým způsobem se tyto změřené expoziční parametry využívají ke stanovení radiačních dávek a jejich optimalizaci při RTG vyšetřeních, je stručně rozebíráno v §5.7 "Radiační zátěž při radiační diagnostice a terapii".

Další zobrazovací diagnostické metody. Hybridní zobrazovací systémy.
RTG diagnostika je nejstarší a dosud nejdůležitější zobrazovací metodou v medicíně. S technickým pokrokem zvláště v oblasti elektroniky a počítačové techniky se vyvinuly některé další alternativní zobrazovací metody lékařské diagnostiky. Jsou to: Ultrazvuková sonografie, Nukleární magnetická rezonance, Termografie; v poslední době se začíná uplatňovat i elektroimpedanční zobrazení tkáně. Celá kapitola 4 pak podrobně popisuje další důležitou zobrazovací metodu - Scintigrafii.
  Tyto metody jsou z fyzikálního hlediska porovnávány v §4.6 "Vztah scintigrafie a ostatních zobrazovacích metod", kde je diskutován i jejich diagnostický přínos a jejich vzájemná komplementarita v algoritmu komplexní diagnostiky. V posledních letech se stále častěji objevují hybridní zobrazovací systémy, kombinující do jednoho přístroje rtg zobrazení CT se scintigrafickým PET nebo SPECT zobrazením, popř. s nukleární magnetickou rezonancí NMRI. A též hybridní zobrazovací+ozařovací technologie v radioterapii (§3.6 "Radioterapie", část "Modulace ozařovacích svazků", pasáž "Hybridní integrace zobrazovacích a ozařovacích technologií").

Základní aspekty vyhodnocování a získávání diagnostických informací z obrazů zmíněných radiologických modalit jsou uvedeny v §4.7 "Vizuální hodnocení a matematická analýza diagnostických obrazů" .

------------------------ Fyzikálně-technická zajímavost ------------------------

Rentgenové dalekohledy 
Shora rozebíraná rentgenová diagnostika je transmisní metodou, založenou na průchodu X-záření vyšetřovaným objektem. X-záření je zde prostředkem, jak analyzovat strukturu vyšetřovaného předmětu. Existují však situace, kdy potřebujeme primárně vyhledat a zobrazit samotné zdroje X-záření, jejich polohu a distribuci v prostoru. A to "na dálku", ať již malou (analytické a vyšetřovací metody materiálů), nebo velkou (odhalování zdrojů X-záření ve vesmíru) - provádět rentgenovou teleskopii.
   Dalekohledy pracující v oboru rentgenového záření musejí mít úplně jinou optiku než normální teleskopy pro viditelné světlo. V optickém teleskopu jsou použity sférické či parabolické čočky a zrcadla, na něž dopadají světelné paprsky pod velkým úhlem (téměř kolmo) a lámou se nebo odrážejí tak, že se sbíhají a protínají v blízkosti ohniska, kde vzniká obraz. Pro X-záření nejsou čočky použitelné vůbec. Za určitých okolností je použitelný odraz na zrcadle, avšak na odraznou plochu zrcadla musí paprsek dopadat pod velice malým úhlem, téměř tečně. Vzhledem k vysoké energii fotonů a krátké vlnové délce X-záření musejí rentgenové paprsky dopadat velmi šikmo, prakticky "klouzat" po povrchu, neboť při dopadu pod většími úhly (nebo dokonce kolmo) by fotony X-záření pronikly pod povrch zrcadla a interagovaly by individuálně s elektrony a s atomy jeho materiálu (fotoefektem nebo Comptonovým rozptylem, viz §1.6 "
Interakce záření gama a X") - část by prošla, většina by se v něm pohltila; žádné zobrazení by nevzniklo. Při velmi šikmém dopadu se z pohledu fotonu geometricky zvětší počet volných elektronů v kovovém povrchu na jednotku délky (efektivně se zvětší elektronová hustota), takže foton X-záření bude interagovat kolektivně s velkým počtem volných elektronů, podobně jako je tomu při odrazu světelné vlny od kovového povrchu: elektromagnetická vlna-foton se podle zákonitostí elektrodynamiky odrazí od kovového povrchu pod stejným úhlem jako byl úhel dopadu. Nebo z pohledu odrazné plochy se efektivně prodlouží vlnová délka přilétajícího záření (její průmět), které se proto bude chovat podobně jako světlo. Je to trochu podobné jako když hodíme kámen velmi šikmo, téměř rovnoběžně, s vodní hladinou a on se odrazí, příp. několikrát poskakuje po hladině. Tento mechanismus však v praxi funguje pouze u měkkého X-záření, do cca 30keV.


Obr.3.2.12. Princip zrcadlového rentgenového teleskopu

Rentgenová optika je tedy založena na téměř tečném dopadu, kdy paprsek X-záření dopadá téměř rovnoběžně s povrchem, jen tehdy se odrazí. Takové odrazné povrchy musejí být velmi přesné a hladké, jejich "drsnost" nesmí převyšovat tisícinu mm. Rentgenový teleskop se skládá z jednoho nebo několika velmi přesně tvarovaných souosých kovových povrchů, skloněných pod velmi malým úhlem vzhledem k optické ose systému (obr.3.2.12). Tato odrazná plocha může mít kuželový tvar, ale optimální optické vlastnosti poskytuje kombinace paraboloidu a hyperboloidu. Odrazné plochy jsou uspořádány téměř rovnoběžně s dopadajícími paprsky, které se proto odrážejí pod velmi malým úhlem - nejprve od paraboloidu a vzápětí od hyperboloidu - do ohniskové roviny, kde na základě geometricko-optického zákona odrazu vytvářejí obraz rentgenového zdroje, od něhož X-záření přišlo. Zde je záření snímáno detektory. Dokonalejší typy rentgenových teleskopů jsou mnohozrcadlové, sestávají z celé řady velmi přesně tvarovaných, pečlivě seřízených a do sebe zasazených souosých parabolických a hyperbolických zrcadel. Středová část systému je vycloněna materiálem absorbujícím X-záření.
   Rentgenové teleobjektivy tohoto druhu konstruoval v 60.-90.letech především R.Giaccomi se svými spolupracovníky. Stále je zdokonalovali a instalovali je na kosmické družice: UHURU v r.1970, HEAO-2, Chandra v r.1999. Pomocí těchto přístrojů bylo odhaleno mnoho rentgenových zdrojů ve vesmíru - rentgenové dvojhvězdy, zbytky supernov, neutronové hvězdy, aktivní jádra galaxií, oblaka ionizovaného plynu v kupách galaxií
(o X-záření z vesmíru a jeho vzniku viz §1.6, část "Kosmické záření", pasáž "Kosmické X a gama záření"). Současné rentgenové teleskopy dosahují velmi dobré úhlové rozlišení (<0,5 obloukové vteřiny), spektrální (energetické) rozlišovací schopnosti (1eV), i vysoké světelnosti a citlivosti k X-záření i vyšších energií. Jsou základními nástroji tzv. rentgenové astronomie.
  V oblasti ještě kratších vlnových délek, tj. vyšší energie fotonů, na rtg teleskopy navazuje problematika gama-teleskopů, stručně rozebíraná na konci §4.2, část "
Gamakamery pro vysoké energie").


3.3. Radiační měření mechanických vlastností materiálů
Vlastnosti interakce různých druhů ionizujícího záření s látkou poskytují řadu možností bezdotykového nedestruktivního měření některých mechanických a strukturních vlastností různých předmětů a materiálů. Většina těchto metod pracuje v experimentálním uspořádání schématicky znázorněném na obr.3.1.1a,b v §3.1. Analyzovaný předmět nebo vzorek je ozařován vhodným druhem záření, přičemž se pomocí detektoru měří ovlivňování tohoto záření analyzovaným předmětem.

Radiační měření tloušťky a hustoty
Prozařujeme-li materiál s danou hodnotou lineárního součinitele zeslabení
m, je absorbce a zeslabení záření exponenciálně závislé na tloušťce materiálu - viz pasáž "Absorbce záření v látkách" v §1.6 "Ionizující záření". Změřením absorbce záření lze tak bezdotykově stanovit tloušťku materiálu a její změny (v základním uspořádání podle obr.2.8.1 vlevo). Pro tenké lehké materiály jako je papír či plastové fólie je vhodné prozařování zářením beta, zdrojem mohou být radionuklidy 90Sr+90Y (tvrdší záření b Eb=0,546+2,27MeV, hmotnostní polotloušťka absobce d1/2=90mg/cm2, vhodné pro tlustší vrstvy), 85Kr (Eb=670keV, d1/2=23mg/cm2), 147Pm (Eb=224keV, d1/2=5mg/cm2). K měření hutnějších materiálů (jako jsou kovy) se používá g-záření, emitované např. radionuklidy 241Am (60keV), 137Cs (662keV), 60Co (1173+1332keV). Těmito metodami lze proměřovat (skenovat) příslušné předměty, nebo i na běžícím páse průběžně sledovat tloušťku vyráběné fólie či válcovaného hutního materiálu.
  Zeslabení záření při průchodu látkou je též výrazně závislé na hustotě sledovaného materiálu. Při známé (konstantní) tloušťce materiálu můžeme na základě zeslabení svazku procházejícího záření sledovat hustotu materiálu a její změny. Hustoměry tohoto druhu nacházejí uplatnění např. při monitorování dopravy látek potrubím (v chemickém či potravinářském průmyslu) či pásovými dopravníky (úpravny uhlí, dávkování složek v metalurgii a pod.).
Pozn.: V případě, že měřený vzorek je přístupný jen z jedné strany, využívá se někdy pro měření tloušťky a hustoty rozptylové metody: předmět se ozařuje svazkem záření a sleduje se intenzita Comptonovsky zpětně rozptýleného záření (obr.2.8.1 uprostřed), která je závislá na tloušťce a hustotě materiálu. Tak je tomu u stěn potrubí, kotlů a uzavřených nádob, či ve vrtech (karotážní měření). Přesnost a citlivost těchto rozptylových metod je ovšem nižší než u metod transmisních.

Radiační hladinoměry
Radionuklidové hladinoměry určují výšku sloupce kapaliny na základě zeslabení svazku záření
g kapalinou podle toho, zda záření prochází kapalinou nebo vzduchem. Vedle kapalin se takto dají monitorovat i sypké materiály. Tato bezkontaktní metoda má svůj význam tam, kde se jiné metody nedají snadno použít - např. v přetlakových a podtlakových nádobách, nebo u kapalin agresívních či zahřátých na vysokou teplotu. Nejčastěji se používají g-zářiče s radionuklidy 137Cs (662keV) a 60Co (1173+1332keV), popř. 241Am (60keV).
  Geometrické uspořádání zářiče a detektoru je nejčastěji horizontální, kdy zářič a detektor jsou umístěny po stranách nádrže proti sobě a detekují úroveň hladiny
(v nejjednodušším případě se používá jeden zářič a jeden detektor, jehož odezva po zesílení spíná kontakty relé při dosažení hladiny k měřenému místu). Při vertikálním uspořádání jsou zdroj a detektor pod a nad nádrží, takže zeslabení záření při průchodu sloupcem kapaliny je exponenciálně závislé na výšce hladiny v nádrži; výšku hladiny lze sledovat kontinuálně.

Neutronové měření vlhkosti
Tato metoda je založena na pružném rozptylu rychlých neutronů na jádrech vodíku (obsažených ve vodě), které ze všech prvků nejúčinněji rozptylují a zpomalují neutrony. Měřič vlhkosti je tvořen zdrojem rychlých neutronů (většinou
241Am ve směsi s beryliem, aktivita cca stovky MBq až jednotky GBq) a detektorem pomalých neutronů (viz §2.6). Lze použít buď uspořádání prozařovací, kde se měří zeslabení toku neutronů ze zdroje vlivem jejich rozptylu na jádrech vodíku, nebo odrazové, kde se měří vzrůst toku zpomalených neutronů v důsledku jejich rozptylu v okolním materiálu obsahujícím jádra vodíku.
  Neutronová metoda měření vlhkosti materiálů se používá v řadě odvětví, např. v chemickém průmyslu, stavebnictví, zemědělství, hornictví. Nejčastější je použití pro měření vlhkosti sypkých materiálů jako je zemina, písek, maltové směsi, rudy, uhlí a koks, obilí atd.
Pozn.: Odezva toku neutronů je dána celkovou objemovou vlhkostí. Pokud je potřeba stanovovat hmotnostní vlhkost, používají se někdy kombinované neutronové+gama sondy obsahující neutronový zdroj i zdroj g-záření (např. 137Cs) a detektor neutronů i detektor g (bývá často sloučeno do jedné kompaktní sondy). Z odezvy na záření g lze stanovit hustotu materiálu, z neutronové odezvy jeho vlhkost; přepočet objemové vlhkosti na hmotnostní vlhkost pak může být realizována elektronicky ve vyhodnocovací jednotce přístroje.

Radiační defektoskopie
Další metodou, založenou na rozdílech v absorbci pronikavého záření v látkách, je radiační defektoskopie. Při odlévání, chladnutí, svařování, obrábění i provozu výrobků a součástí strojů a zařízení, může docházet ke vzniku nehomogenit, dutin, prasklin a podobných vnitřních defektů, které zhoršují mechanické vlastnosti součástky a mohou vést k poruchám strojních zařízení. Defektoskopie obecně je metoda nedestruktivního zkoumání struktury ("defektů") v makroskopické konzistenci materiálu.
  Radiační defektoskopie umožňuje nedestruktivní analýzou nehomogenit v konstrukčních materiálech a hotových výrobcích odhalit případné praskliny a jiné anomálie. Základní schéma defektoskopického měření je podobné jako u výše podrobně popsané rentgenové diagnostiky v medicíně. Analyzovaný předmět se ozáří kolimovaným svazkem pronikavého záření X nebo g, přičemž prošlé záření je zobrazováno na fotografickém filmu - radiografie, nebo se zobrazuje na flourescenčním stínítku či elektronickém detektoru do počítače - radioskopie. Absorbce ionizujícího záření je závislá na tloušťce a hustotě materiálu (viz exponenciální vztah v pasáži "Absorbce záření v látkách" v §1.6), takže zeslabená místa se projeví větším zčernáním filmu.
  Případná nehomogenita či prasklina se po vyvolání zobrazí na filmu jako lokální defekt v jinak homogenním zčernání emulze. Používají se filmy a vývojky zajišťující co nejvyšší strmost křivky zčernání, aby se dostatečně kontrastně zobrazily i malé nehomogenity prošlého záření. Zčernání filmu se hodnotí většinou vizuálně pomocí speciálních prozařovacích lamp, příp. je lze vyhodnocovat fotometricky. Nyní se již filmy postupně přestávají používat - prošlé záření se snímá citlivým elektronickým detektorem. Detektor, digitální polovodičový plochý zobrazovací detektor (
flat panel), snímá intenzitu gama či X záření, které materiálem projde a výskyt vady (trhliny, dutiny a pod.) se projeví změnou intenzity měřeného záření v daném místě.
  Pro defektoskopii ocelových předmětů se používá buď X-záření o energii cca 60-400keV z technického rentgenu, nebo
g-záření z vhodných radionuklidů - 192Ir, 137Cs, 60Co, ojediněle též tvrdé brzdné záření g o energii do 10MeV produkované lineárním či kruhovým urychlovačem elektronů (zabrzděním elektronů na terčíku). Tvrdé záření gama či brzdné záření je třeba použít zvláště při prozařování kovů (oceli) tloušťky větší než 100mm, kde běžné rentgenové záření již nestačí.
  Defektoskopie se uplatňuje především tam, kde jsou kladeny nejvyšší nároky na kvalitu materiálů a konstrukčních dílů. Jsou to např. potrubí plynovodů, lopatky turbin, tlakové nádoby reaktorů, mostní konstrukce atd.
Rentgenová mikroskopie, mikro-CT 
Pro strukturní analýzu drobných předmětů (jako jsou elektronické součástky či drobné odlitky) se používají tzv. mikrorentgeny. Speciální rentgenka má velmi malé dopadové ohnisko (pouhých několik mikrometrů), takže svazek X-záření vychází téměř z bodového zdroje a poskytuje vysokou ostrost a rozlišovací schopnost obrazu. Měřený vzorek se umísťuje velmi blízko k rentgence a film či zobrazovací detektor do větší vzdálenosti - dochází k projekčnímu zvětšení obrazu. Pro tento účel se někdy používá rentgenových lamp s tenkou čelní tzv. transmisní anodou
(viz §3.2, část "Rentgenky", pasáž "Speciální druhy rentgenových trubic"), což umožňuje maximálně přiblížit zobrazovaný předmět k ohnisku na anodě a tím dosáhnout velkého zvětšení i při nepříliš velké vzdálenosti mezi prozařovaným předmětem a zobrazovacím detektorem. Pro rtg mikroskopii (XRM - X-ray microscopy) se používá především měkké X-záření cca 20¸60keV. Fotony nízké energie X-záření interagují s atomy vyšetřované látky především fotoefektem, což poskytuje vyšší kontrast absorbce mezi oblastmi i s malými rozdíly denzity. Ve velkých speciálních laboratořích se k rtg mikroskopii používá i velmi měkkého X-záření (cca 2¸10keV - v okolí K- nebo L-hrany absorbčního spektra vyšetřovaného materiálu, kde je největší kontrast absorbce a zobrazení) z undulátoru synchrotronu (viz §1.5, část "Urychlovače nabitých částic", pasáž "Urychlovače jako generátory synchrotronového záření"), s příp. použitím krystalového monochromátoru a Fresnelovy zónové destičky, fungující jako spojná čočka rtg optiky. Používá se buď skenovací režim, nebo zobrazení pomocí speciálních pixelových detektorů. Jedná se o velmi náročné laboratorní metody!


Rentgenová mikroskopie se speciální mikrofokusovou rentgenkou s transmisní anodou.

  Pro detailní 3D analýzu drobných předmětů se dále používá CT rentgenová tomografie či mikro-tomografie (mCT), jejíž princip je analogický jako u výše popsané medicínské rentgenové tomografie (§3.2, část "Rentgenová tomografie - CT"). Hlavní rozdíl spočívá v tom, že při měření nerotuje rentgenka a detekční systém, ale mezi statickou rentgenkou a zobrazovacím detektorem se otáčí zobrazovaný předmět. Prošlé X-záření, měřené zobrazovacím detektorem pro řadu různých úhlů otáčejícího se vzorku, se rekonstruuje do obrazů příčných řezů, jejichž soubor vytváří 3-D obraz analyzovaného objektu.

Bezpečnostní kontrola materiálů
Na principu radiačního měření mechanických vlastností (hustoty) materiálů je založena i rentgenová kontrola zavazadel, používaná v posledních letech na letištích. Na přepážkách příjmu zavazadel pro leteckou dopravu jsou instalovány malé rtg přístroje - rentgenka a protilehlý elektronický zobrazovací detektor, mezi nimiž procházejí kontrolovaná zavazadla. Vzniklý absorbční obraz se okamžitě promítá na displeji, někdy i s "pseudo"barevným zobrazením (umělé přiřazení barev stupním šedi), s cílem rozpoznat především kovové předměty (jako jsou zbraně).

Rentgenová difrakční analýza struktury krystalových mřížek
Dopadá-li rentgenové záření na látku s krystalovou strukturou, dochází k difrakci části X-záření, při níž se toto záření odráží od pravidelné struktury krystalové mřížky - X-záření se pružně rozptyluje na elektronech měřeného krystalu. Následně může docházet k interferenci tohoto rtg záření. V difrakčním interferenčním obraze je pak zakódovaná informace o vnitřní struktuře krystalu.
  Při dopadu monochromatického X-záření o vlnové délce l » 0,1 nm (srovnatelné se vzdáleností mezi ionty vytvářejícími krystalovou mřížku) mohou být paprsky v určitém směru zesíleny, v ostatních zeslabeny či vyrušeny. Rentgenové záření je zesíleno a tvoří interferenční maximum, je-li splněna tzv. Braggova podmínka, aby dráhový úhel dvou paprsků byl celočíselným násobkem vlnové délky záření: n.l = 2.d.sinJ , kde J je úhel, který svírá dopadající paprsek s rovinou krystalu, d je vzdálenost mezi dvěma sousedními rovinami krystalu (mřížková konstanta), l je vlnová délka použitého rentgenového záření a n=1,2,3,... je celé číslo . Za této situace se intenzita rozptýlených vln sčítá. Pro daný krystal s mřížkovou konstantou d je tedy interferenčního maxima při difrakci dosaženo jen při určitých hodnotách l a J. Obvykle jsou snímána úhlová spektra 1.řádu (n=1), kde je maximum nejvýraznější, pouze pro rozlišení některých detailů se analyzují spektra vyšších řádů (nízká intenzita - výrazné prodloužení doby expozice).


Obr.3.3.2. Principiální uspořádání rentgenové difrakční analýzy krystalových mřížek

  Zařízení pro měření difrakce, tzv. difraktometr, je tvořen goniometrem, v jehož středu je uložena analyzovaná látka a na jehož jednom rameni je zdroj X-záření a na druhém rameni detektor měřící intenzitu IX rtg záření. Otáčením goniometru se měří úhly J, pro něž je detekována maximální intenzita IX "odraženého" X-záření, tj. interferenční maximum, v reflexním režimu. Ojediněle se používá i měření v transmisním režimu, kdy se měří difrakce X-záření prošlého vzorkem. Popř. zobrazení difrakčního obrazce na fotografickém filmu nebo elektronickém zobrazovacím detektoru. Monochromátor spojitého spektra X-záření je zařazen buď v primárním svazku, nebo v cestě sekundárního difrakčního záření. Pro detailní analýzu struktury monokrystalů se měří nezávisle úhly rentgenky J1 a detektoru J1 a je zařazen další goniometr umožňující otáčení vzorku i v kolmém směru (Bragg-Brentanův difraktometr). V RTG mikrodifrakci se používá rentgenka s mikrofokusem (její konstrukce byla popsaná výše v pasáži "Speciální druhy rentgenových trubic" a použití v předchozím odstavci "Rentgenová mikroskopie; mikro-CT"); v nejnáročnějších aplikacích i synchrotronové X-záření (§1.5, část "Generátory synchrotronového záření").
  Rentgenová difraktometrie se využívá v řadě oblastí materiálového výzkumu, především pro analýzu krystalové struktury látek - jak monokrystalů (monokrystalová RTG strukturní analýza), tak polykrystalických a práškových materiálů (prášková rtg strukturní analýza). Též při nedestruktivní analýze archeologických a uměleckých předmětů.
Pozn.: Lze ji též využít pro rozklad spojitého (polychromatického) X-záření a získání monochromatické složky.
...............

Pozitronová anihilační spektrometrie
Pozitronová anihilační spektrometrie slouží k analýze lokálních elektronových hustot a konfigurací v látkách. Je založena na spektrometrickém měření doby života pozitronů v látce
(PLS - Positron Lifetime Spectroscopy). Ozařujeme-li analyzovaný materiál pozitrony, rychlé pozitrony se v látce na dráze několika mikrometrů (za čas cca 10 pikosekund) zpomalí a za normálních okolností mohou (přes nestabilní pozitronium) anihilovat s elektrony. Mohou však být zadrženy v místech strukturních nepravidelností krystalové mřížky (pórech) a anihilovat se zpožděním s elektrony z okolí. Abychom mohli stanovit dobu života pozitronů, potřebujeme v prvé řadě detekovat okamžik vzniku (vyzáření) pozitronu. To je možné tehdy, když radioaktivní zdroj pozitronů synchronně emituje i záření gama z excitované hladiny dceřinného jádra.
  Zkoumaný materiál se tedy lokálně ozařuje smíšeným
b+- g zářičem (nejčastěji 22Na), přičemž doba života pozitronů se stanovuje na základě měření zpožděných koincidencí mezi detekcí fotonu záření g z ozařujícího radionuklidu (u 22Na je to g 1274 keV) a detekcí anihilačního fotonu g 511 keV.
  V případě nejobvyklejšího použití b+- g zářiče 22Na detekční radiometrická aparatura sestává ze dvou gama-detektorů (scintilačních či polovodičových):
1. Detektoru nastaveného na fotopík 1274keV deexcitačního záření gama dceřinného nuklidu
22Ne. To je "startovací" impuls časové koincidenční analýzy, indikující okamžik vzniku pozitronu.
2. Detektoru nastaveného na 511keV anihilačního záření, vznikajícího e
-e+anihilací pozitronu. To je "koncový" impuls časové koincidenční analýzy, určující okamžik zániku pozitronu.
  V pevných látkách bez strukturních defektů je doba života pozitronů cca 0,25ns, u pozitronů anihilujících v defektech se prodlužuje na cca 0,75ns. Touto metodou je možné pozorovat defekty struktury materiálu o velikosti cca 0,1 až 1nm - dislokace, vakance, shluky vakancí, klastery, popř. precipitáty. Využívá se při sledování technologie přípravy různých materiálů (umělé hmoty, kovy, vodiče, izolanty, polovodiče) a též při sledování vlivu prostředí a technologií na materiály (únava a "stárnutí" materiálů, teplotní a radiační vlivy a pod.).


3.4. Radiační analytické metody materiálů
Metody atomové a jaderné fyziky, jakož i vlastnosti různých druhů záření, poskytují důležité nástroje pro analýzu materiálového a prvkového složení různých předmětů. Většina těchto metod pracuje v experimentálním uspořádání ideově znázorněném již na úvodním obr.3.1.1a,b v §3.1. Analyzovaný předmět nebo vzorek je ozařován vhodným druhem primárního záření, jehož interakcí s atomy či jádry vzniká sekundární záření, které z materiálu "vynáší" informace o jeho složení. Toto záření se detekuje a analyzuje. Z velkého množství různých atomových, jaderných a radiačních analytických metod uvedeme jen určitý výběr těch typických a častěji používaných, s akcentem na fyzikální podstatu, bez přílišných technických podrobností.

Rentgen-fluorescenční analýza
Tato metoda nedestruktivního zjišťování chemického (prvkového) složení látek je založena na měření sekundárního fluorescenčního charakteristického rentgenového záření vzbuzeného primárním ozařováním zkoumaného vzorku. Měřený vzorek ozařujeme nejčastěji fotonovým zářením - buď X-zářením z rentgenové lampy, nebo zářením gama z vhodného radionuklidu - obr.3.4.1
(ozařování nabitými částicemi zmíníme v závěru této pasáže). Interakcí tohoto fotonového záření s atomy zkoumaného vzorku dochází k fotoefektu (viz pasáž "Interakce záření gama " v §1.6 "Ionizující záření") většinou na slupce K (pokud je energie záření vyšší než vazbová energie elektronu na této slupce), načež při přeskoku elektronů z vyšší slupky (L) na uvolněné místo dochází k emisi charakteristického X-záření (série K), jehož energie je jednoznačně určena protonovým číslem Z atomu. Dojde-li k fotoefektu na slupce L, pak přeskokem elektronů ze slupky M je vyzařováno charakteristické X-záření série L.
   Energie (spektrální čáry K
ab) fluorescenčního X-záření jsou charakteristické pro každý prvek, množství emitovaných fotonů charakteristického záření je přímo úměrné množství atomů daného druhu, je tedy mírou koncentrace daného prvku. Spektrometrickou analýzou energie (vlnové délky) takto vzniklého fluorescenčního záření lze zjistit, které prvky jsou přítomné ve zkoumaném vzorku a podle intenzity jednotlivých píků fluorescenčního záření lze určit množství (koncentraci) těchto prvků ve vzorku.
Metoda buzení charakteristického X-záření primárním gama zářením se někdy označuje zkratkou XRF (gamma-induced X-ray Fluorescent Emission).

Obr.3.4.1.
Typické uspořádání zdroje záření, analyzovaného předmětu a detektoru při rentgen-fluorescenční analýze.
Vpravo nahoře je detailní struktura píků K
a,b charakteristického X-záření, změřená polovodičovým Ge(Li) detektorem.

Energie primárního budícího záření g nebo X je nejvhodnější jen o něco vyšší než je vazbová elektronů na slupce K (popř. L) v atomech analyzovaných prvků; tehdy je nejvyšší účinný průřez pro fotoefekt. Proto se používají různé ozařovací zdroje pro lehčí, střední a těžké prvky. K ozařování zkoumaných vzorků se tedy kromě rtg lampy používají pro analýzu lehkých prvků radionuklidy vyzařující měkké X-záření jako je železo 55Fe (X Mn L-série 5,9-6,5keV), curium 244Cm (X Pu L-série 12-23keV), pro středně těžké prvky americium 241Am (g 60keV), pro analýzu těžkých prvků, jako je zlato, wolfram, olovo, uran a pod., pak kobalt 57Co (g 122+136keV), cesium 137Cs (g 662keV), cer 144Ce (g 140keV).
   K detekci charakteristického X-záření se pro jednodušší a orientační měření (jako je geologický průzkum a vyhledávání rud, kontrola obsahu kovů v metalurgii a pod.) používají scintilační detektory, avšak pro přesnější a komplexnější laboratorní analýzu je třeba použít polovodičový detektor s vysokým rozlišením a mnohokanálový analyzátor. Při kvantitativní analýze je třeba provést korekci na rušivé comptonovsky rozptýlené záření
g a samozřejmě též pečlivou kalibraci zařízení.
   Charakteristické X-záření má čtyři velmi blízké energetické linie (související s jemnou strukturou elektronových hladin K a L), které se označují jako K
a1,Ka2, Kb1,Kb2 - obr.3.4.1 vpravo nahoře. Např. pro olovo jsou tyto energie 72.8,74.97, 84.8,87.3 keV, pro zlato 66.99,68.81, 77.9,80.1 keV, pro železo je energie X-záření již jen 6.4 keV, pro hliník 1.5keV (u těchto nízkých energií již prakticky není možné odlišit linie Ka a Kb). U lehkých prvků je tedy energie X-záření velmi nízká a obtížně se detekuje. Rtg.-fluor. analýza je proto vhodná především pro zjišťování obsahu těžších prvků.
   K buzení charakteristického X-záření se někdy používá primární ozařování nabitými částicemi, které ionizují atomy dané látky, s následnou deexcitací a emisí X-záření. Metoda částicově-indukované emise X-záření se označuje zkratkou PIXE (Particle-Induced X-ray Emission). Obvykle se ozařuje protony o energii cca 2-4 MeV, analyzuje se povrchová vrstva vzorku do hloubky cca 5
mm.
   Rentgen-fluorescenční analýza má velkou přednost v tom že je rychlá, přesná a reprodukovatelná, nevyžaduje žádné chemické zpracování vzorků, které mohou být ve všech skupenstvích. Zkoumaný materiál se nijak nepoškozuje a nedochází ani ke generování umělé radioaktivity. Lze zkoumat i celé předměty, bez nutnosti odebírání vzorků - jedná se o metodu nedestruktivní. Je proto vhodná m.j. i pro analýzu složení uměleckých předmětů, což může pomoci jejich časovému či autorskému zařazení, zjišťování původu, jakož i ověření jejich pravosti.

Aktivační analýza
Tato jaderně-analytická metoda je založena na ozařování zkoumaného vzorku takovým zářením (druhem a energií), které vstupuje do jader zkoumaných atomů a způsobuje tam jaderné reakce. Při těchto reakcích dochází jednak k emisi záření (především gama), hlavně však z původně stabilních jader vznikají nestabilní isotopy - radionuklidy, které se následně rozpadají radioaktivní přeměnou
a nebo b s následnou emisí fotonů g. Měří se buď sekundární záření emitované při vlastní jaderné reakci, především se ale proměřuje g-spektrum emitované radionuklidy vzniklými jadernými reakcemi v důsledku primárního ozáření. Analýzou tohoto spektra se stanoví prvkové složení vzorku (kvalitativní a při potřebné kalibraci i kvantitativní).
   Neutronová aktivační analýza NAA
(zvaná též indukovaná či instrumentální neutronová aktivační analýza INAA, viz níže) je vysoce citlivá metoda analýzy chemického složení látek, založená na záchytu neutronů (reakce n,g) v jádrech zkoumané látky, čímž vznikají radioaktivní jádra (viz §1.3 "Jaderné reakce"): NAZ + n ® N+1B*Z; B* ® B + gP; N+1BZ ® N+1C*Z+1 + e-(b) + n; C* ® C + gD. Při reakcích jsou emitovány dva druhy záření gama: okamžitě po záchytu neutronu je to záření gP, následně při radioaktivním rozpadu aktivovaných jader je emitováno záření gD - dolní část obr.3.4.2. Ozářením zkoumaného vzorku neutrony tak dochází ke vzniku radionuklidů - k "aktivaci" vzorku, načež spektrometrickou analýzou energií a intenzit záření (především g) emitovaných z aktivovaného vzorku lze stanovit příslušný radionuklid a zpětně "dohledat" i jemu odpovídající (neaktivní) výchozí nuklid obsažený ve vzorku, jehož aktivací radionuklid vznikl (obr.3.4.2). S použitím vhodné kalibrace lze stanovit též jeho obsah (koncentraci) ve zkoumaném materiálu.


Obr.3.4.2. Typický postup při neutronové aktivační analýze.

Neutronové ozařování analyzovaných vzorků se provádí buď v ozařovacích komůrkách v jaderném reaktoru jak je ukázáno na obrázku (jaderný reaktor je mohutným zdrojem neutronů, viz §1.3, část "Štěpení atomových jader"), nebo pomocí neutronů ze speciálních urychlovačů, tzv. neutronových generátorů (§1.5, část "Urychlovače nabitých částic", pasáž "Neutronové generátory"). V laboratorních podmínkách a v terénu se používá i radionuklidových neutronových zdrojů, tvořených směsí alfa-zářiče s lehkým prvkem (např. a-radionuklidu 241Am ve směsi s beryliem, dochází k reakcím a,n), či těžkým transuranovým radionuklidem (nejčastěji kalifornium 252), při jehož spontánním štěpení se uvolňují neutrony (§1.3, "Transurany"). Pro neutronovou aktivační analýzu se používají především pomalé neutrony o energiích cca 0,001-0,55 eV, které mají vysoký účinný průřez záchytu mnohými jádry. Z neutronových zdrojů, poskytujících většinou rychlé neutrony o energiích řádově MeV, se proto neutronový svazek vede nejdříve do moderátoru a ozařuje se teprve zpomalenými neutrony.
   Pro komplexní NAA se detekce záření gama z neutrony ozářených vzorků provádí většinou polovodičovými
g-spektrometry s vysokým energetickým rozlišením (§2.5 "Polovodičové detektory"), aby bylo možno identifikovat přesné energie gama záření a odlišit píky ležící často v těsné blízkosti. Pro některé jednodušší aplikace, kdy např. stačí změřit zastoupení jednoho či několika málo daných elementů, lze použít i scintilační detektory (které nemají tak dobré energetické rozlišení, ale mají vyšší detekční účinnost - §2.4 "Scintilační detekce a spektrometrie záření gama"). Jestliže se měření aktivovaného vzorku rozšíří o současnou - koincidenční - detekci dvou či více kvant emitovaného záření gama pomocí dvou spektrometrických detektorů, označuje se metoda jako koincidenční aktivační analýza CINAA (Coincident INAA). Metoda je vhodná tehdy, když výsledkem aktivace jsou radionuklidy s kaskádní deexcitací za vyzáření dvojice kvant fotonů (jako je např. 60Co). Koincidenční měření pak pronikavě snižuje pozadí rušivých impulsů. Detekci lze případně kombinovat s polohově citlivými detektory (jako jsou polovodičové pixelové detektory), registrujícími měkké g-záření nebo nabité částice, především elektrony b-, které jsou emitovány aktivovanými jádry v koincidenci s fotony g. Tímto způsobem lze zobrazit i prostorové rozmístění analyzovaného prvku ve vzorku.
Z hlediska úpravy měřených vzorků se používají dva způsoby aktivační analýzy:
¨ Instrumentální aktivační analýza INAA, kde se ozářený vzorek přímo, bez chemické úpravy, měří na g-spektrometru. Toto je nejjednodušší a nejčastější způsob provádění NAA. V příslušném zařízení bývá neutronový zdroj a g-spektrometr někdy integrován v jednom kompaktním přístroji, který lze použít nejen v laboratoři, ale i v terénu. Taková měření lze provádět i nedestruktivním způsobem: Neutronovým zdrojem ozáříme analyzovaný předmět nebo jeho část, změříme indukované záření g, načež můžeme předmět vrátit do původního používání (pokud není příliš silně aktivován dlouhodobými radionuklidy).
¨ Radiochemická aktivační analýza RNAA, při níž se po ozáření vzorek nejprve podrobí chemické separaci - buď pro odstranění rušivých radionuklidů (které by mohly přezařovat analyzované radionuklidy, či s nimi interferovat), nebo pro zvýšení koncentrace požadovaných radioisotopů. Tento způsob se používá méně často pro značnou pracnost a laboratorní náročnost.
Z hlediska časového vztahu mezi ozařováním a měřením se neutronová aktivační analýza rozděluje na dvě kategorie:
l Následná - zpožděná gama-neutronová aktivační analýza DGNAA (Dellayed Gamma-ray Neutron Activation Analysis), kde se měření gama záření ze vzorku provádí po skončení neutronového ozáření (jako je na obr.3.4.2 uprostřed). Měří se zde "následné" (zpožděné) záření gD vznikající při b-radioaktivitě aktivovaných jader N+1BZ ® N+1C*Z+1 + e-(b) + n deexcitací vzbuzených hladin dceřinného jádra: C* ® C + g. Toto je nejčastěji používaná metoda vhodná tam, kde při neutronové aktivaci vznikají radionuklidy s delším poločasem rozpadu (minuty a delším).
l Okamžitá (promptní *) gama-neutronová aktivační analýza PGNAA (Prompt Gamma-ray Neutron Activation Analysis), kdy se měření emitovaného g-záření provádí během neutronového ozařování (obr.3.4.2 vpravo). Gama-spektrometrem se z ozařovaného vzorku měří záření g dvojího druhu (původu): 1. Okamžité fotony gP, vyzářené zpravidla velmi rychle po neutronovém záchytu z excitovaných hladin aktivovaných jader B*® B + g. 2. Záření gD vznikající následně při b-radioaktivitě aktivovaných jader N+1BZ ® N+1C*Z+1 + e-(b) + n deexcitací vzbuzených hladin dceřinného jádra: C* ® C + g. Tento způsob je vhodný tehdy, když neutronovou aktivací vznikají krátkodobé radionuklidy (které by se během doby mezi ozářením a měřením vzorku většinou rozpadly), nebo nuklidy stabilní, či radionuklidy s čistým b-rozpadem nebo malým podílem g-záření (zde se pak uplatní okamžité fotony gP vznikající po radiačním záchytu neutronů). Promptní NAA spadá automaticky do kategorie shora zmíněné instrumentální aktivační analýzy.
*) Do této kategorie lze v jistém smyslu zařadit i metodu neutrony stimulované gama emise, kdy se vzorek ozařuje rychlými neutrony, jejichž nepružným rozptylem dochází k excitaci jader v analyzovaném vzorku. Při následné deexcitaci dochází k emisi g-záření charakteristých energií pro jednotlivé nuklidy. Spektroskopickou detekcí tohoto g-záření, prováděnou v průběhu neutronového ozařování, lze stanovit přítomnost a koncentraci příslušných prvků a jejich isotopů. Tato metoda je experimentálně zkoušena i pro účely in vivo gamagrafického zobrazení v medicíně (viz §4.3, pasáž "Neutrony stimulovaná emisní počítačová tomografie NSECT").
   Neutronová aktivační analýza může dosahovat mimořádně vysokou citlivost (umožňuje detekovat i 10
-12g prvku v 1g vzorku), takže je vhodná ke zjišťování stopových množství látek, např. obsah stopových prvků v tkáních rostlin a živočichů, znečištění vod, čistota polovodičových materiálů atd.
Pozn.: Pro speciální účely biologického výzkumu se někdy používá i neutronová aktivační analýza in vivo: příslušná část organismu se ozáří neutrony (z reaktoru nebo neutronového generátoru) a následuje gamagrafické zobrazení distribuce indukované radioaktivity beta (doprovázené gama), mapující rozložení zkoumané látky v tkáních a orgánech.
   Kromě aktivace pomocí neutronů se ojediněle používá i protonová a gama- aktivační analýza, při níž se k aktivaci jader vzorku používají protony urychlené na urychlovači, např. cyklotronu
(způsobuje reakce radiačního záchytu protonu [p,g], popř. reakce typu [p,n], [p,d], [p,a]), nebo vysoce energetické gama-záření (způsobuje fotojaderné reakce [g,n], [g,p], při vyšších energiích může být z jádra vyraženo i více částic [g,2n], [g,d], [g,2p], [g,a]), vznikající jako brzdné záření elektronů urychlených v betatronu, mikrotronu či lineárním urychlovači.

Mössbauerova spektroskopie
Mössbauerova spektroskopie je nedestruktivní analytická metoda založená na tzv. Mössbauerově jevu rezonanční jaderné absorbce záření
g - viz §1.6, část "Interakce záření gama". Vzorek se ozařuje monochromatickým zářením g a detektor měří intenzitu prošlého nebo "odraženého" (rezonančně rozptýleného) záření v závislosti na jemných změnách energie záření g, která se v úzkém rozmezí mění v důsledku Dopplerova jevu přesně regulovaným mechanickým pohybem zdroje vůči vzorku pomocí lineárního motorku. Záření g musí mít energii přesně odpovídající excitované hladině jádra zkoumaného vzorku. Dopplerovým jevem se vykompenzuje ztráta energie odražených jader, dojde k rezonanční absorbci fotonů g, doprovázené maximem absorbce a následně k emisi fotonu téže energie.
   Tato metoda je použitelná na látky obsahující takové prvky, které vznikají jako dceřinná jádra vhodných radioisotopů a mají excitované hladiny emitující záření
g; zářením g z takového radioisotopu se vzorky ozařují. Jemná poloha maxim absorbce je závislá na vlastnostech chemické vazby, jichž se atomy obsahující analyzovaná jádra účastní, na vlastnostech krystalové mřížky, jakož i na vnitřních magnetických a elektrických polích v krystalech. Analýzou jemné struktury Mössbauerova spektra (což je závislost absorbce g na rychlosti posuvu zdroje vzhledem k vzorku) lze tak stanovit některé vnitřní chemické a fyzikální vlastnosti zkoumaného materiálu.
   Metoda je vhodná pro
57Fe, 57Co, 129In, 119Sn, 121Sb *). Používá se především na materiály obsahující železo 57Fe. Umožňuje provádět analýzu rozložení železa v materiálu v různých krystalografických polohách, jeho oxidačního stupně, analýzu feromagnetických materiálů, slitin, minerálů a pod. Pro analytické účely se vzorky upravují do tenké fólie, nebo práškového stavu (o hmotnosti několika gramů).
*) Počet vhodných prvků (jader majících vhodný radionuklid, vyzařující záření
g z vhodné excitované hladiny stabilního dceřinného jádra) vhodných pro tuto analýzu je velmi omezený, takže význam Mössbauerovy spektroskopie není srovnatelný s takovými metodami jako je aktivační analýza, rentgen-fluorescenční anylýza či defektoskopie.
   Při Mössbauerově spektrometrii železa se jako zdroj záření g používá radionuklid 57Co, který se s poločasem 270 dní elektronovým záchytem rozpadá na excitované jádro 57Fe. Toto jádro při deexcitaci emituje záření g o energiích 692keV (0,14%), 136keV (11%), 122keV (87%) a 14,4keV (9%). Právě záření g dílčího přechodu z excitované hladiny o energii 14,4keV je díky nízké energii vhodné pro buzení rezonanční jaderné absorbce. Vzhledem k vysoké Debyeově teplotě Fe (360°K) probíhá Mössbauerův jev i za normální laboratorní teploty, přičemž Dopplerův frekvenční posun, potřebný pro kompenzaci odrazu jádra 57Fe, se dosahuje mechanickým posuvem zdroje rychlostí pouze řádu 1mm/s.
Pozn.: Vysokou citlivost Mössbauerova jevu rezonanční jaderné absorbce g-záření 14,4keV 57Fe využili v r.1960 R.V.Pound a G.A.Rebka ke změření gravitačního frekvenčního posuvu v tíhovém poli Země, což bylo významným testem správnosti Einsteinovy obecné teorie relativity jakožto fyziky gravitace a prostoročasu - viz §2.4 "Fyzikální zákony v zakřiveném prostoročase" v knize "Gravitace, černé díry a fyzika prostoročasu".

Hmotové spektrometry a separátory
Hmotové spektrometry a separátory, používané ve fyzikální chemii a radiochemii, pracují v podobném uspořádání jako magnetický spektrometr nabitých částic podle obr.2.6.1 vlevo - viz §2.6, pasáž "
Magnetické spektrometry". Analyzovaná látka je v ionizační komůrce ionizována, vzniklé kationty o náboji e jsou elektrickým polem urychlovány a v rychlostním filtru (tvořeném např. zkříženým elektrickým a magnetickým polem) se selektují ionty s konstantní rychlostí v. Ty pak vlétají vstupní štěrbinou do magnetického pole intenzity (indukce) B, v němž opisují kružnici o poloměru R = (v/e.B).m, úměrném hmotnosti m. Ionty o různé hmotnosti opisují různé dráhy a dopadají tím na různá místa základny - zařízení tedy od sebe odděluje ionty o různé hmotnosti (dané hmotností jádra). Změnou magnetického pole jsou postupně do detektoru fokusovány ionty odpovídajících hmotností - vzniká hmotnostní spektrum. V hmotnostním separátoru je místo detektoru instalován vhodný terčík, na němž se dopadající ionty vybrané hmotnosti absorbují.
   Magnetická hmotnostní spektrometrie je náročná metoda pro nejpřesnější analýzu zastoupení prvků a jejich jednotlivých isotopů v analyzovaných látkách. Magnetická hmotnostní separace umožňuje izolovat naprosto čisté vzorky přesně definovaného izotopického složení, ovšem jen ve velmi malých množstvích.

Ionizační analyzátory plynů
Při průchodu ionizujícího záření (
a nebo b) plynným prostředím je absorbce a ionizace závislá na hustotě a složení plynu. Průtoková ionizační komora s vestavěným zářičem a nebo b tak může sloužit jako analyzátor pro kontrolu složení plynů.
Požární hlásiče
Ionizační hlásič požáru je tvořen dvěma elektrodami se vzduchovou mezerou. Záření a z nanesené vrstvičky radionuklidu (nejčastěji 241Am, cca 30 kBq) vytváří mezi elektrodami ionizační proud. Za přítomnosti kouře mezi elektrodami dojde ke změně absorbce prostředí a tím ke změně ionizačního proudu, což zaregistrují elektronické obvody požární signalizace.
Radiační detektor elektronového záchytu
- ECD
Pro detekci sloučenin s vysokou elektronovou afinitou (jako jsou freony, chlorované pesticidy a další halogenované sloučeniny) lze použít radiační detektor elektronového záchytu (ECD - Electron Capure Detector). Je tvořen ionizační komorou válcového tvaru, naplněnou inertním plynem (např. argonem), jehož jedna elektroda (katoda) je opatřena vrstvičkou nízkoenergetického zářiče b, většinou 63Ni (aktivita cca 300MBq). Emitované záření b vytváří ionizaci atomů plynu, komorou protéká určitý ionizační proud. Když do komory vstoupí plyn obsahující atomy s vysokou elektronovou afinitou, tyto atomy pohlcují elektrony v ionizovaném plynu a ionizační proud komorou poklesne, což je elektronicky registrováno. Takovéto komory jsou často používány jako koncový detektor v kolonách plynové chromatografie.

Nukleární magnetická rezonance - metoda analytická a zobrazovací
Nukleární magnetická rezonance (NMR) je značně složitá fyzikálně-elektronická metoda, založená na chování magnetických momentů atomových jader při působení střídavého radiofrekvenčního signálu v silném permanentním magnetickém poli. Tato původně analytická metoda byla později zdokonalena a rozvinuta i jako důležitá metoda zobrazovací.
Pozn.: Nukleární magnetickou rezonanci jsme zařadili mezi jaderné a radiační metody přesto, že v ní nefiguruje žádné ionizující záření. Jedná se však o metodu založenou na poznatcích jaderné fyziky - na vlastnostech atomových jader. Fyzikální jev zvaný nukleární magnetická rezonance - NMR, byl prozkoumán ve 40.letech (F.Bloch, E.M.Purcell) a byl zpočátku využíván v chemii jako vzorková NMR spektrometrie. V 70. a 80. letech se začaly vyvíjet i zobrazovací metody s použitím NMR (průkopníky byli P.Lauterbuer, P.Mansfield, A.Maudsley, R.Damadian, r.1977) - viz níže.
  Pokusíme se zde stručně nastínit principy a metodiku NMR. Vzhledem ke značné principiální a technické komplikovanosti NMR (v tomto s ní může částečně soupeřit jen scintigrafie) však musíme dodržet maximální stručnost...
Fyzikální princip NMR 
Jev nukleární magnetické rezonance může obecně nastávat při interakcích jader atomů s vnějším elektromagnetickým polem. Každý nukleon (proton i neutron) má vlastní "mechanický" moment hybnosti - spin (nukleony patří mezi fermiony se spinem 1/2, viz §1.5 "
Elementární částice"). Tento rotační moment hybnosti nukleonů podle zákonitostí elektrodynamiky vytváří - indukuje - vlastní elementární magnetický moment mp = 1,41.10-27J/T, rovný 2,79- násobku tzv. Bohrova jaderného magnetonu *) - podrobněji je diskutováno v §1.1, pasáž "Kvantový moment hybnosti, spin, magnetický moment", odstavec "Magnetický moment". Atomová jádra díky spinům svých nukleonů vzbuzují tedy velmi slabé magnetické pole - mají určitý magnetický moment m. Spin a magnetický moment mají však jen atomová jádra s lichým nukleonovým číslem, neboť spiny a magnetické momenty spárovaných protonů a neutronů se vzájemně ruší - jsou nulové. Magnetický moment jádra je tvořen nespárovaným nukleonem - protonem či neutronem. Magnetickou rezonanci lze tedy pozorovat pouze u jader s lichými nukleonovými čísly - především vodíku 1H, dále u 13C, 15N, 19F, 23Na, 31P atd.
*) Jaderný magneton
mN je fyzikální konstanta vyjadřující vlastní dipólový magnetický moment protonu indukovaný jeho spinem: mN = e.h/2mp , kde e je elementární elektrický náboj (protonu, elektronu), h je redukovaná Planckova konstanta, mp je klidová hmotnost protonu. V soustavě jednotek SI je jeho hodnota přibližně mN = 5,05.10-27J/T. Je analogický Bohrovu magnetonu elektronu me = e.h/2me , který je však 1836-krát větší, v poměru hmotnosti protonu a elektronu. Stojí za zajímavost, že i neutron, ač elektricky nenabitý, má nenulový magnetický moment mn=-0,966.10-27J/T poněkud menší a opačného znaménka než proton. Ukazuje se, že magnetický moment nukleonů má svůj původ v jejich kvarkové struktuře (§1.5., část "Kvarková struktura hadronů"a §1.1, pasáž "Magnetický moment").
Magnetické momenty jader v magnetickém poli 
Za normálních okolností jsou vlivem tepelného pohybu atomů směry spinů a magnetických momentů jednotlivých jader chaoticky "rozházené", jejich orientace je náhodná a neuspořádaná (obr.3.4.4a), elementární magnetická pole se v průměru vzájemně ruší, v makroskopickém měřítku látka nevykazuje žádné magnetické vlastnosti
(nemáme zde na mysli feromagnetické látky, kde se jedná o efekt elektronů v atomových obalech). Umístíme-li však analyzovanou látku do silného magnetického pole (o intenzitě či indukci B řádově několika Tesla), zorientují se magnetické momenty jader do směru vektoru B tototo vnějšího magnetického pole (aspoň částečně) - magnetický moment jader je rovnoběžný se siločárami magnetického pole (obr.3.4.4b). Čím je magnetické pole silnější, tím je toto uspořádání dokonalejší *). Navenek se to projeví nenulovým vektorem magnetizace M ve směru indukce vnějšího magnetického pole B. Velikost vektoru magnetizace je úměrná síle vnějšího magnetického pole B a procentu souhlasně orientovaných mag. momentů jader v látce. Dostatečně silné magnetické pole B se nyní většinou realizuje pomocí supravodivého elektromagnetu, jehož vinutí musí být trvale chlazeno kapalným héliem (fyzikální principy supravodivých magnetů jsou stručně rozebírány v §1.5, část "Elektromagnety v urychlovačích", pasáž "Supravodivé elektromagnety").
*) Míra tohoto uspořádání je však ve skutečnosti velice malá! V běžně používaných magnetických polích 1-3T se na každých 1 milion jader vodíku nachází ve stavu souhlasné orientace v průměru jen cca 7-20 jader. Naprostá většina jader je v důsledku tepelného pohybu orientována v různých směrech, včetně protisměrného (vyjadřuje to Boltzmannův rozdělovací zákon). V tomto smyslu je nutno obr.3.4.4b brát jen jako symbolické schéma, na němž je zachyceno pouze těch několik jader, které nabývají souhlasné orientace...
  Jelikož běžná látka, např. voda nebo tkáň, obsahuje v 1 gramu asi 1022 jader vodíku, i tak malý přebytek počtu orientovaných jader poskytuje měřitelnou velikost vektoru magnetizace a odezvového radiofrekvenčního signálu.
Larmorova frekvence, radiofrekvenční excitace a relaxace 
V magnetickém poli B se jádra (s nenulovým magnetickým momentem
m) chovají jako magnetické dipóly, na které působí dvojice sil m.B. To způsobí, že jádro bude osou svého magnetického momentu rotovat kolem směru B - bude vykonávat precesní pohyb (podobný precesnímu pohybu gyroskopu či dětské "káči" kolem svislého směru v tíhovém poli) tzv. Larmorovou frekvencí
      
wL = g.B , neboli    fL = g.B/2p   ,
kde
g je gyromagnetický poměr jádra, což je poměr magnetického momentu jádra a jeho "mechanického" momentu setrvačnosti [ rad·s -1 ·T -1 ]. Precesní pohyb vzniká při změnách vnějšího magnetického pole nebo změnách úhlu magnetického momentu v tomto poli a trvá tak dlouho, dokud se mag. moment neustálí v klidové poloze.
  Vyšleme-li pomocí další cívky (vysokofrekvenční - vf, neboli radiofrekvenční - RF) do takto magneticky polarizované látky krátký střídavý elektromagnetický signál
(jehož frekvence rezonuje s výše zmíněnou Larmorovou precesí fLdaného druhu jádra v magnetickém poli), vychýlí se směr magnetického momentu jádra dočasně ze směru určeného vektorem B vnějšího magnetického pole (obr.3.4.4c) *). Vychýlení vektoru magnetizace je způsobenou magnetickou složkou excitačního RF pulsu. Úhel tohoto vychýlení je úměrný amplitudě (energii) RF pulzu a jeho době trvání. Nejčastěji se používají RF pulsy 90° nebo 180°.
*) Splnění rezonanční podmínky: Jádra jsou schopna účinně přijmout energii ze střídavého elektromagnetického pole jen tehdy, když Larmorova frekvence precese jádra a frekvence elektromagnetického impulsu je stejná. Precedující jádra tak s elektromagnetickým impulsem na dané Larmorově frekvenci rezonují - odtud název "magnetická rezonance".
  Po odeznění tohoto excitačního signálu dochází k relaxaci
(za stálé rotace Larmorovou frekvencí), při níž se budou vyzařovat elektromagnetické vlny s klesající intenzitou, dokud se magnetický moment po spirále nevrátí zase zpět do směru B. Tyto elektromag. vlny budou v přijímacích cívkách indukovat střídavé napětí - "echo" radiofrekvenční signál **). Tento relaxační signál (označovaný někdy zkratkou FID - Free Induction Decay), má sinusový průběh s exponenciálně klesající amplitudou (viz níže Relaxační časy). Je to užitečný signál, který nese informace o vnitřní struktuře analyzované látky. Frekvence tohoto signálu je rovna výše zmíněné Larmorově precesi a pro danou sílu B vnějšího magnetického pole je určena gyromagnetickým poměrem g jádra, tj. druhem jádra, amplituda relaxačního signálu je úměrná koncentraci jader daného druhu - takto lze nukleární magnetickou rezonanci použít k analýze složení látek: jaké prvky a v jaké koncentraci jsou ve vzorku obsaženy. Např. pro jádra vodíku (protony) má gyromagnetická konstanta hodnotu g = 2,675.10-8s-1T-1 a v magnetickém poli o indukci 1Tesla Larmorova NM rezonanční frekcence činí 42,574MHz, při 1,5T je to 63,58MHz - oblast radiovln (krátké vlny). Pro těžší jádra je úměrně nižší.
**) Sfázování velkého počtu jader: Přijímací cívky NMR samozřejmě nejsou schopny zaznamenat relaxační vyzařování jednoho či několika jader. K získání měřitelného signálu je zapotřebí deexcitace velikého nmožství jader (>cca 1012), a to synchronně a ve stejné fázi! Pokud dojde k rozfázování, MNR signál prudce poklesne či vymizí (srov. níže "Relaxační časy - T2).
Obecná pozn.:
 Kvantové chování: Z důvodu lepší srozumitelnosti výkladu jsme zde zatím explicitně nezahrnuli kvantové chování magnetického momentu, uvažovali jsme jeho kontinuální chování. Orientace vektoru magnetického momentu jader v magnetickém poli ve skutečnosti nabývají diskrétních kvantových stavů - paralelně (0°), kolmo (90°) a antiparalelně (protichůdně, 180°) se směrem vektoru B magnetické indukce vnějšího magnetického pole. Základní, energetickxy nejnižší stav je paralelní, zatímco kolmá nebo antiparalní konfigurace má vyšší energii - excitovaný stav. Ze základního do excitovaného stavu magnetického momentu přecházejí jádra absorbcí kvanta elektromagnetické enerie, která musí být přesně rovna rozdílu energií mezi oběma stavy. Příslušná frekvence odpovídá rezonanční Larmorově frekvenci. Při deexcitaci se pak emituje elektromagnetický signál o téže frekvenci. Precesní rotace magnetického momentu jader v magnetickém poli je opět jen naše modelová představa, jak názorně vysvětlit chování jader v magnetickém poli...


Obr.
3.4.4. Nukleární magnetická rezonance - zjednodušené schématické znázornění.
a)
Magnetické momenty jader v analyzované látce mají za normálních okolností chaoticky rozházené směry.
b)
Působením silného magnetického pole B se mag. momenty jader částečně zorientují do směru vektoru B.
c)
Vysláním vf elektromagnetického pole se tato zorientovaná jádra vychýlí ze směru B, např. o 90°. Po vypnutí tohoto vf pole nastává relaxace, při níž budou vychýlená jádra při svém návratu za precesní rotace vysílat elektromag. NMR signál s exponenciálně doznívající amplitudou.
d)
Zjednodušené principiální schéma zařízení pro NMR zobrazení. Pro jednoduchost je zakreslena jen jedna radiofrekvenční (RF) cívka, která se elektronicky přepíná střídavě do vysílacího a přijímacího režimu; většinou bývají oddělené vysílací a přijímací RF cívky.
(ADC=analogově-digitální konvertor, DAC=digitálně-analogový konvertor).

Radiofrekvenční cívky
RF cívky jsou jakýmisi "anténami" NMR systému, které vysílají excitační RF signály směrem do analyzované látky, anebo přijímají odezvové RF signály z relaxujících jader v analyzované látce. Jako vysílací a přijímací cívka může být v zásadě použíta tatáž cívka, která se elektronicky přepíná do vysílacího a následně do přijímacího režimu
(jak je symbolicky zakresleno na schématu v obr.3.4.4d). Kvalitnější detekce odezvového NMR signálu však lze dosáhnout použitím oddělené (samostatné) přijímací RF cívky. Vzhledem k poměrně vysoké Larmorově frekvenci (desítky MHz) mají RF cívky velmi jednoduché provedení: jsou tvořeny smyčkou drátu kruhového nebo obdélníkového tvaru, která se umisťuje do blízkosti analyzovaného materiálu (vzorku, nebo zájmové oblasti v organismu). Někdy bývají vhodně tvarovány (ohýbány do sedlového nebo válcového tvaru) pro dosažení lepší homogenity RF signálu v analyzované oblasti.
  Do vysílací cívky se v různých časových sekvencích pouští krátký, ale velmi silný radiofrekvenční střídavý proud, o vysoké amplitudě, okamžitém výkonu až desítky kW. V přijímací cívce se pak indukuje odezvový signál z relaxujících jader naopak o velmi nízké amplitudě (řádově milivolty), který se pro další elektronické zpracování musí výrazně zesílit v úzkopásmovém vysokofrekvenčním zesilovači. Při NMRI zobrazení (viz níže) se používají speciální přijímací RF cívky různých velikostí a tvarů, aby těsně obepínaly analyzovanou oblast - pro zobrazení mozku, kloubů, páteře atd.
NMR spektroskopie a analýza 
NMR spektroskopie probíhá tak, že se zvyšuje frekvence budícího vf signálu, tento signál přerušovaně napájí cívky ve vysílacím režimu, nastane vždy přepnutí do přijímacího režimu a měří se intenzita vf signálu - echa - vysílaného vzorkem umístěným v magnetickém poli B
o při zpětné relaxaci magnetických momentů jader. Frekvence, při níž nastává rezonanční maximum, Larmorova frekvence, určuje druh jádra (nejvyšší je pro vodík - zmíněných 42,6MHz pro B = 1Tesla), intenzita rezonančního maxima určuje koncentraci příslušných atomů ve vzorku. Všechna jádra jednoho isotopu, vložená do téhož magnetického pole, by sama o sobě měla rezonovat při stejné frekvenci. Jsou-li však atomy těchto jader součástí chemických sloučenin, liší se rozložení elektronů v jejich okolí a tyto elektrony způsobují elektromagnetické stínění jader. Efektivní magnetické pole působící na jádro pak již není Bo, ale B = Bo.(1-s), kde stínící faktor s, popisující intenzitu stínění, jemně závisí na chemickém složení analyzované látky. Tato změna efektivního magnetického pole způsobuje ve spektru NMR signálu tzv. chemický posun frekvence.
  Dalším efektem, ovlivňujícím jemnou strukturu NMR spektra, je vzájemná interakce jader sousedních atomů zprostředkovaná valenčními elektrony. V důsledku těchto interakcí se pozoruje rozštěpení rezonančních maxim studovaných jader na 2-4 linie vzdálené o cca 20Hz - dochází k multiplicitě signálu.
Detailní analýzou frekvencí, intenzit a multiplicit v NMR spektru lze tedy získat informace o chemickém složení a struktuře organických i anorganických látek. Moderní NMR spektrometry jsou řízeny počítačem, přičemž indukovaný NMR signál je analyzován s použitím Fourierovy transformace.
Relaxační časy 
Po vypnutí vysokofrekvenčního budícího pole vychýlená jádra v magnetickém poli relaxují - vracejí se po spirálové dráze zpět do původního rovnovážného stavu ve směru B
o (který si zde označíme jako osu "z"), což se v přijímací cívce pozoruje jako volné doznívání indukovaného vf signálu s exponenciálním poklesem amplitudy. Rychlost této relaxace (resp. doba doznívání) je ovlivněna interakcí jaderných spinů s okolními atomy a vzájemnou interakcí mezi jadernými spiny. V signálu NMR je tak zakódována i informace o okolních atomech a molekulách - informace o chemickém složení a struktuře látky. Doba doznívání rezonančního signálu se charakterizuje dvěma relaxačními časy T1 a T2.
  Relaxační doba T
1, nazývaná někdy spin-mřížková (název pochází z původního používání NMR pro analýzu pevných látek s krystalovou mřížkou), představuje základní časovou konstantu relaxace magnetických momentů jader z vychýlené polohy do rovnovážné polohy ve směru permanentního magnetického pole. Zachycuje rychlost, s jakou vychýlené jádro při relaxaci odevzdává energii elektromagnetickým vlnám a okolnímu prostředí, přičemž podélná magnetizace ve směru osy z se k původní hodnotě Mo vrací podle exponenciálního zákona: MZ = Mo(1 - e-t/T1. Definuje se jako doba, za kterou podélná magnetizace při relaxaci dosáhne (1-e)-násobku původní hodnoty Mo, přičemž signál poklesne na 63% (pokud byla provedena excitace magnetického momentu jádra o 90°).
  Relaxační doba T
2, zvaná někdy spin-spinová, vyjadřuje časovou konstantu, se kterou v důsledku vzájemné interakce spinů a magnetických momentů sousedních jader, vedoucí k defázování precesního pohybu magnetických momentů, klesá magnetizace v příčném směru x-y: MXY =MXYo e-t/T2. T2 se definuje jako čas, za který poklesne transverzální magnetizace MXY e-krát.
Pozn.: Přijímací cívka v MRI po ukončení excitačního impulsu ve skutečnosti detekuje kratší relaxační dobu značenou T2*. Kromě relaxační doby T2 je způsobena strmějším poklesem příčné složky materiálové magnetizace v důsledku drobných změn v nehomogenitě magnetického pole,vedoucí k desynchronizaci. U zobrazení MRI je tento jev většinou negativní, lze jej vykorigovat či eliminovat u tzv. "spin - echo sekvence" - viz níže.
  Relaxační časy T1 a T2 jsou výsledkem vzájemného působení rezonujících jader s jejich okolím a charakterizují chemické vlastnosti a strukturu vyšetřovaného materiálu. Při medicínském využití jsou často výrazně odlišné pro zdravou a nádorovou tkáň.
  V nejčastěji používaném vnějším magnetickém poli 1,5 T mají relaxační časy T
1 a T2 vody a některých lidských tkání (za fyziologického stavu) následující přibližné hodnoty :

Druh tkáně:   voda   krev
okysličená
krev
neokysličená
  tuk     svaly   proteiny šedá hmota
mozková
bílá hmota
mozková
  játra     ledviny  
T1 [ms] 4300 1350 1350 250 880 250 920 780 490 650
T2 [ms] 2200 200 50 70 50 <= 1 100 90 40 70

Relaxační časy jsou charakteristické pro různé látky a tkáně - závisí na koncentraci jader, teplotě, velikosti molekul, chemických vazbách. Z tabulky je vidět, že např. jádra vodíku pevně vázaná v molekulách tuku či bílkovin relaxují mnohem rychleji než protony slabě vázané v molekulách vody.
NMR zobrazení - MRI 
Metoda NMR sloužila původně jako analytická metoda složení a struktury vzorků. Pokrok v elektronice a počítačové technice v 70. a 80. letech umožnil použití signálu NMR pro vytvoření obrazu hustoty protonů ve vyšetřovaném objektu. Vznikla tak metoda NMR zobrazení (NMRI - Nuclear Magnetic Resonance Imaging; slovo "nuclear" se často vypouští a používá se zkratka MRI) - obr.3.4.4d.
Aby bylo možné detekovat NMR signály separátně a lokálně z jednotlivých míst vyšetřovaného objektu (organismu či tkáně) a pomocí něho vytvořit zobrazení, je třeba zajistit prostorově-geometrické kódování souřadnic ve vyšetřovaném objektu. Toho lze dosáhnout tím, že na hlavní konstantní homogenní pole B
o superponujeme přídavné gradientní magnetické pole ve směru osy X,Y,Z. Tato gradientní magnetická pole ve směru každé osy X,Y,Z se vytvářejí příslušnou dvojicí gradientních cívek. Změnami gradientného magnetického pole dosáhneme toho, že k magnetické rezonanci bude docházet pokaždé v jiném místě vyšetřovaného objektu. Tímto gradientním magnetickým kódováním prostorových souřadnic pak můžeme provádět NMR zobrazení.
Gradientní cívky 
jsou "přídavné" elektromagnety umístěné ve vhodných místech uvnitř hlavního silného elektromagnetu. Jsou navinuté měděným drátem nebo kovovým páskem, dimenzované pro poměrně vysoké proudy desítky i stovky ampér. Gradientní cívky jsou v pulzních sekvencích napájeny poměrně silným proudem (cca 500A) z elektronicky regulovaných zdrojů, které umožnují rychlé a přesné nastavení síly a směru buzeného magnetického pole - přídavného gradientního pole. Produkují gradienty v rozmezí cca 20-100 mT/m. Aby MRI zobrazení netrvalo enormě dlouhou dobu, je třeba aby rychlost gradientních změn byla poměrně vysoká - dosahuje se cca 100-200 T.m-1.s-1; to vyžaduje určité napětí (cca 50-300V) k překonání indukčnosti gradientních cívek - napájecí zdroje gradientních cívek jsou poměrně robustní (výkonové). Silné proudové nárazy v gradientních cívkách při interakci s magnetickým polem vyvolávají mechanické vibrace, což způsobuje značnou hlučnost při MRI. Podélné gradientní cívy (ve směru Z) mají závity navinuté ve stejném směru jako hlavní cívka, X (gradient ve směru levo-pravém) a Y (gradient ve směru nahoru-dolů) jsou tvořeny cívkami sedlového tvaru s kolmo navinutými závity.
  Všimněme si nejprve podélného gradientního pole Bz(z) ve směru Z. Jeho superpozice s hlavním mag. polem Bo způsobí, že skutečná "místní" hodnota magnetického pole B = Bo+Bz(z) bude záviset na souřadnici z: B = B(z). Vyšleme-li do vzorku, umístěného v tomto mírně nehomogenním gradientním magnetickém poli vysokofrekvenční impuls určité frekvence f, bude se signál magnetické rezonance vysílat atomovými jádry jen z tenké vrstvy vzorku o souřadnici z, pro kterou je splněna rezonanční podmínka f = g.B(z)/2p. Změnou frekvence f vysokofrekvenčních excitačních impulsů, nebo intenzity podélného gradientního pole Bz, se mění poloha z vrstvy, v níž se vytváří odezvový signál magnetické rezonance. Tímto způsobem se zachytí informace o závislosti prostorového rozložení hustoty jader ve směru osy Z - je dosaženo elektronicko-geometrického kódování této souřadnice - vrstvy z.
  Zobrazení prostorového rozložení hustoty jader v dané vrstvě z v příčných směrech X a Y se pak získá působením dalšího, příčného, gradientního magnetického pole ve směru osy X a Y, čímž se zkoumaná vrstva rozloží na elementární objemy - "pixely", v nichž se zjišťuje závislost intenzity relaxačního NMR signálu a též časy jeho doznívání. Změnou těchto gradientních polí se získávají údaje pro jednotlivá místa ve vrstvě z a jejich počítačovou rekonstrukcí se získá obraz příčného řezu protonové hustoty ve vyšetřované vrstvě z (obr.3.4.4d vpravo). Elektronickou analýzou relaxačních časů NMR signálu se zároveň vytvářejí i obrazy příčných řezů v relaxačních časech T
1 a T2 (označují se jako T1 či T2 - vážené obrazy). Množina obrazů příčných řezů pro různé hodnoty souřadnice z pak vytváří 3-rozměrný tomografický obraz vyšetřované oblasti v protonové hustotě a relaxačních časech v jednotlivých "voxelech". Pomocí počítačové grafiky pak již lze vytvářet obrazy libovolných řezů vyšetřovanou oblastí, které jsou jasově modulovány v široké škále odstínů šedi (od bílé až po černou), k odlišení struktury tkání a orgánů.
  Základním předmětem zobrazení metodou NMRI jsou vodíková jádra - zobrazení protonové hustoty a relaxačních časů. Někdy se proto NMRI označuje jako "vodíkové topografické zobrazení". Intenzita takového NMR obrazu odráží v každém místě především množství vody ve zkoumané tkáni a charakter vazby a rozložení molekul vodíku v buňkách a extracelulárním prostoru, jakož i rozložení tuku a proteinů. Na základě těchto strukturních rozdílů mohou být v MRI obrazech od sebe rozlišeny různé tkáně - např. voda, sval, tuk, šedá a bílá hmota v mozku.
  Obecně jsou na obrazech NMRI lokálně zachyceny dvě základní informace:
1. Distribuce hustoty jader vytvářejících nukleární magnetickou rezonanci - nejčastěji protonové hustoty PD vodíku v tkáni. Obrazy PD v podstatě zachycují anatomickou stavbu tkání a orgánů, jsou do značné míry podobné rentgenovým obrazům CT, které mapují elektronovou denzitu tkání.
2. Distribuce relaxačních časů T
1 a T2 souvisejících s chemickým složením a strukturním stavem tkáně v jednotlivých místech. Takové obrazy se nazývají T1 a T2 - vážené.
  O tom, do jaké míry bude ve výsledném obrazu MRI zastoupena protonová hustota PD, časy T
1 a T2 - jak a čím bude tento obraz modulovaný - "vážený" - rozhodují pulsní sekvence: časový sled vysílaných RF impulsů a odezvových signálů "echa" (bude podrobněji diskutováno níže).


Obr.3.4.5 MRI obrazy mozku (transaxiální řez, bez patologie) v protonové hustotě, relaxačních časech T1 a T2 a ve speciální sekvenci FLAIR pro potlačení signálu vody.
(MRI obrázky mozku pořídil MUDr. Jaroslav Havelka, vedoucí odd. MRI RDG ústavu FN Ostrava)

Protonové hustoty a zvláště relaxační časy jsou jiné nejen pro různé druhy tkání (viz výše uvedená tabulka), ale liší se i v závislosti na fyziologickém či patologickém stavu téže tkáně. To činí z NMRI zobrazení významnou diagnostickou metodu v medicíně, včetně oblasti nádorové diagnostiky.
Pozn.: Podobně jako u rentgenové diagnostiky, i u NMRI se pro zvýšení kontrastu zobrazení určitých struktur (např. dutin či cév) používají kontrastní látky, avšak nikoli na densitním, nýbrž magnetickém základě - feromagnetické sloučeniny, většinou na bázi gadolinia.
Pulsní sekvence v NMRI 
U medicínského MR zobrazování je žádoucí vytvářet snímky s dostatečně vysokým kontrastem mezi různými druhy tkání, aby MRI radiolog mohl co nejlépe odpovědět na danou klinickou diagnostickou otázku. Optimálního kontrastu zobrazení mezi různými tkáněmi s odlišnými densitami a rexačními časy lze dosáhnout vhodným způsobem excitace magnetických momentů jader a následného měření jejich odezvového MR signálu: nastavením parametrů pulsní sekvence - časového sledu vysílaných elektromagnetických budících impulsů RF a následných měření "echa" elektromagnetického signálu vydávaného relaxujícími jádry. Prvním parametrem je zde intenzita (energie) vyslaného radiofrekvenčního excitačního pulsu (RF), která určuje převážný úhel vychýlení (sklopení) vektoru magnetizace analyzovaných jader - 90° nebo 180°. Čím vyšší excitační intenzita se vyzáří do analyzované cílové tkáně, tím vyšší je procento překlopení mag. momentu jader a tím silnější je pak odezvový signál a více času je potřeba pro relaxaci. Dalším parametrem je časový interval TR, ve kterém opakovaně aplikujeme jednotlivé radiofrekvenční excitační impulsy. Čím kratší je tento interval, tím méně času je k T1 relaxaci. Třetím parametrem je čas TE
(echo time) mezi excitačním impulsem a detekcí odezvového rezonančního signálu. Čím delší je tento čas, tím méně budou k měřenému rezonančnímu signálu přispívat jádra s kratším relaxačním časem T2. Zcela orientační hodnoty časů pulsních sekvencí pro získání základních typů MRI obrazů při B=1,5 T jsou:
    
PD: TR=1000 ms, TE=5-30 ms ; T1-vážený: TR=10 ms, TE=5-30 ms ; T2-vážený: TR=1000-2000 ms, TE=80-100 ms .
  V souvislosti s těmito zákonitostmi bylo vypracovíno několik význačných sekvencí vysílání excitačních radiofrekvenčních impulsů a navazující detekce odezvových relaxačních signálů
(v MR hantýrce se někdy nazývají "MRI techniky") :
-> Saturation - recovery sekvence, při níž se v pravidelných intervalech vysílají 90° RF impulsy. Po příchodu každého RF impulsu se vektor magnetizace otočí o 90° a začne relaxace s různými časy T1 v různých tkáních. Když přijde další RF impuls, bude z-složka magnetizace různá v různých tkáních. Vhodnou opakovací periodou TR excitačních RF impulsů můžeme nastavit optimální kontrast požadovaných tkání v časech T1. Tato nejjedenodušší MRI technika se nyní používá již zřídka, byla nahrazena níže uvedenou inversion-recovery sekvencí, poskytující vyšší kontrast.
-> Spin - echo sekvence, sestávající z 90° RF impulsu, po němž následuje 180° RF impuls. Po překlopení vektoru magnetizace do roviny xy vlivem 90°RF impulsu nastupuje T2 (resp. T2*) relaxace, při níž dochází k rozfázování. Následný 180°RF impuls však působí "refokusačně" - překlopí jednotlivé spiny v rovině xy o 180° a spiny se opět sfázují. Výsledkem je echo-signál v přijímací cívce, jehož amplituda je závislá na relaxačních časech T1 a T2 tkáně (nepříznivý T2* se zde neuplatňuje, neboť vliv nehomogenity mag. pole na rozfázování se eliminuje při sfázování 180° impulsem). Charakter a kontrast zobrazení lze nastavovat pomocí časů TR a TE . Při krátkém TR i krátkém TE dostaneme T1-vážený obraz, dlouhý TR a krátký TE poskytne obraz protonové hustoty, dlouhý TR a dlouhý TE poskytuje T2-vážený obraz. Vzhledem k této variabilitě možností zobrazení je spin-echo nejčatěji používanou MRI technikou.
-> Inversion - recovery sekvence, tvořená sekvencí 180° a následujícího 90° RF impulsu. Úvodní 180° puls invertuje vektor magnetizace na opačný, načež probíhá T1 relaxace. S časovým odstupem TI - doba inverze pak následuje 90° RF impuls, který překlopí vektor magnetizace do roviny xy. V přijímací cívce je detekován vf signál závislý na T1 relaxačním čase zobrazované tkáně. Kontrast obrázku lze vhodně nastavit pomocí času TI. Lze dosáhnout podstatně kontrastnějšího zobrazení než u saturation recovery techniky.
Speciálním nastavením času TI = T
1.ln2 se dosáhne potlačení obrazu tkáně, která má tento relaxační čas T1. Nastavením krátkého inverzního času TI (cca 140ms při magnetu 1,5T) - tzv. short time inversion recovery STIR - se v obraze dosáhne potlačení signálu tuku. Naopak prodloužením času TI (na cca 2600ms) - fluid attenuation inversion recovery FLAIR - můžeme dosáhnout potlačení signálu vody. Na takto "očištěných" obrazech lze pak lépe posuzovat ostatní jemné detaily a anomálie ve struktuře vyšetřovaných tkání.
-> Gradient - echo sekvence začíná 90° RF impulsem (který sklopí vektor magnetizace do roviny xy), po kterém se aplikuje gradient magnetického pole. Jádra v sousedních atomech tak budou vykazovat precesi s mírně odlišnou Larmorovou frekvencí, což způsobí rozfázování spinů. Následuje aplikace druhého mag. gradientu s opačným znaménkem, který znovu sfázuje spiny a v tomto okamžiku se měří echo. Používá se pro získání T2-váženého obrazu.
-> .......... sekvence ............?doplnit další sekvence?...........?doplnit obrázek grafického diagramu sekvencí?...
  Počítačovou analýzou MRI obrazů, získaných s vhodnými sekvencemi
(zmíněnými výše), lze vytvářet speciální modulace obrazů - jako je zobrazení s potlačením signálu vody či tuku. Další speciální sekvence se používají pro funkční MRI (zmíněnou níže):
-> Susceptibility weighted imaging (SWI) zobrazuje tkáně s mírně rozdílnou magnetickou susceptibilitou. Používá k tomu prodloužených gradient-echo sekvenci pro zobrazení v T2*. Její hlavní variantou je Blood oxygenation level dependent (BOLD), viz níže fMRI.
-> Diffusion weighted imaging (DWI) zobrazuje difuzi vody uvnitř elementů tkáně, projevující se Brownovým pohybem molekul. Používá se spin-echo sekvence s aplikací 2 gradientů, registruje se subtilní efekt, při němž Brownovsky pohybující se molekuly vody vykazují odlišný vztah fázování-defázování při obrácení mag. gradientu; vede to k nepatrně slabšímu T2 signálu.
Magnetická rezonanční spektrometrie MRI 
Zobrazení magnetickou rezonancí MRI může být doplněno magnetickou rezonanční spektrometrií (MRS), popsanou výše, která toto vyšetření obohacuje o další fyziologické informace. Pomocí analýzy chemického posuvu Larmorovy frekvence se zde provádí chemická analýza zobrazovaných struktur in-vivo, např. úroveň cholinu či lipidu. Chemické posuny jsou velmi jemné, takže tato metoda je náročná nejen z hlediska signálové analýzy, ale je zapotřebí i vysoké intenzity (dopručuje se min. 3 T) a homogenity magnetického pole.
Funkční zobrazování magnetickou rezonancí - fMRI 
Magnetická rezonance může být vhodnou metodou pro neinvazívní zobrazování funkce různých tkání a orgánů (spolu s "molekulárním" zobrazováním v nukleární medicíně - .....). fMRI zatím nalezla uplatnění hlavně při funkčním zobrazování mozku, mapování neuronální aktivity. Neurony
(které nemají vnitřní zásoby energie) potřebují pro svou zvýšenou aktivitu rychle obdržet cukr a kyslík. Hemodynamická odezva na tuto potřebu způsobí jednak zvýšení krevní perfúze v daném místě, hlavně však větší uvolňování kyslíku z krve, než u neaktivních neuronů. To vede ke změně relativních úrovní okysličeného oxyhemoglobinu a neokysličeného deoxyhemoglobinu v krvi v místech neuronální aktivity.
  Z tohoto hlediska se používají dva základní způsoby nepřímého mapování neuronální aktivity:
- Lokální zvýšení perfúze v místě zvýšené neuronální aktivity - perfúzní fMRI.
- Změna poměru okysličené a neokysličené krve v místě neuronální aktivity. Metoda se nazývá BOLD fMRI (Blood Oxygen Level Dependent). Změny relativních úrovní oxy- a deoxy-hemoglobinu mohou být detekovány na základě jejich mírně rozdílné magnetické susceptibility. Základní hemoglobin bez navázaného kyslíku (deoxyhemoglobin) má mírně paramagnetické vlastnosti, avšak pokud je na něj navázán kyslík (oxyhemoglobin), chová se mírně diamagneticky. Pokud se v určitém místě mozkové tkáně nahromadí více deoxyhemoglobinu, získá se z něj poněkud silnější MRI signál, než z míst, v nichž převažuje deoxyhemoglobin.
  MRI funkční zobrazení mozku se provádí po neurologické aktivaci, buď motorické
(např. pohyb prstů na rukou), zrakové, jazykové nebo kognitivní .
Fyzikálně-elektronická realizace NMRI 
NMR zobrazení je nejsložitější zobrazovací metodou. Činnost zařízení pro NMR zobrazení je elektronicky značně komplikovaná a náročná, takže musí být řízena výkonným počítačem s důmyslným softwarem - obr.3.4.4d. V multiplexním režimu je synchronně řízen proces vysílání sekvence radiofrekvenčních impulsů, modulace gradientních magnetických polí, snímání a analýza relaxačních signálů magnetické rezonance, rekonstrukce a tvorba výsledných obrazů, jakož i řada dalších transformačních a korekčních procedur. Jelikož se jedná o harmonické (sinusové) průběhy, provádí se snímání a rekonstrukce s použitím Fourierovské analýzy - ve frekvenčním tzv. K-prostoru. Je to soustava matic vymezená v paměti vyhodnocovacího počítače MRI, do jejchž jednotlivých elementů se nahrávají frekvence, amplitudy a souřadnice MRI signálů. Z těchto "surových" dat se s pomocí Fourierovy transformace a dalších analytických metod vytvářejí výsledné MRI obrazy.
Poznámka: 
Na podobném principu jako NMR je založena i elektronová paramagnetická rezonance (EPR). Zde se využívá magnetických momentů elektronových obalů atomů.........


3.5. Radioisotopové stopovací metody
Radioisotopové stopovací neboli indikátorové metody slouží ke sledování skrytého pohybu a distribuce hmoty uvnitř fyzikálních, chemických či biologických soustav, nebo v různých technologických zařízeních. Do soustavy se vpraví vhodná "značená" látka s navázaným radionuklidem - tzv. radioindikátor, jehož pohyb a chování v systému se pak sleduje na základě detekce ionizujícího záření, emitovaného při radioaktivních přeměnách jader v radioindikátoru. Pohyb a distribuci radioindikátoru lze sledovat dvěma základními způsoby:

Radioisotopové stopovací metody se využívají v řadě oborů vědy a techniky, průmyslu, zemědělství a především medicíny. Jen stručně zde zmíníme několik aplikací technických a obecně biologických, podrobněji se níže zastavíme na aplikacích v nukleární medicíně.
  Radioisotopové stopovací metody jako první vyzkoušel již v r.1913 chemik G.Hevesy, který zjistil, že radioisotopy mají shodné chemické chování jako stabilní isotopy téhož prvku. Na rozdíl od stabilních isotopů však radionuklidy mohou být "viditelné" prostřednictvím pronikavého záření, vznikajícího při přeměně jader.

Radioisotopová scintigrafie a nukleární medicína
Nukleární medicína
je obor zabývající se diagnostikou a terapií pomocí radioaktivních látek v otevřené formě, aplikovaných do vnitřního prostředí organismu.

  Radioaktivní isotopy reagují chemicky stejně jako stabilní isotopy téhož prvku - proto se v metabolismu organismu chovají stejně jako neradioaktivní isotopy daného prvku. Avšak díky tomu, ža radioaktivní isotopy jsou "viditelné" prostřednictvím pronikavého záření, které vzniká při radioaktivních přeměnách jejich jader, je možné sledovat pohyb a metabolismus prvků a sloučenin, obsahujících radionuklidy - radioindikátorů - v organismu a tím vyšetřovat funkce jednotlivých orgánů. V závislosti na orgánu, jehož funkce má být vyšetřena, se označí specifická látka (radiofarmakum) vhodným radioisotopem. Po aplikaci do organismu je pak sledován pohyb a metabolismus této látky - buď zobrazením pomocí gamakamery, nebo měřením odebraných vzorků (krve nebo moči).
Radioisotopová diagnostika in vivo - scintigrafie 
Při radionuklidové diagnostice in vivo v nukleární medicíně se pacientovi aplikuje (většinou intravenózně, někdy perorálně či inhalačně) malé množství vhodné
g-radioaktivní látky – tzv. radioindikátoru či radiofarmaka. Použitý radioindikátor je specifický pro jednotlivé orgány a druhy vyšetření. Aplikovaná radioaktivní látka vstoupí do metabolismu organismu a distribuuje se tam podle svého chemického složení – fyziologicky či patologicky se hromadí v určitých orgánech a jejich částech a následně se vylučuje či přeskupuje. Z míst depozice radioindikátoru vychází záření gama, které díky své pronikavosti prochází tkání ven z organismu. Pomocí citlivých detektorů měříme toto záření g a zjišťujeme tak distribuci radioindikátoru v jednotlivých orgánech a strukturách uvnitř těla.
  Nejdokonalejšími zařízeními tohoto druhu jsou gamakamery (scintilační kamery) – pomocí nich zobrazujeme v záření
g distribuci radioindikátoru v organismu. Tato metoda, zvaná scintigrafie, tak umožňuje získávat informace nejen anatomické, ale hlavně vypovídat o orgánových funkcích a metabolismu. Matematickým vyhodnocením scintigrafických studií můžeme získat křivky časového průběhu distribuce radioindikátoru a vypočítat dynamické parametry charakterizující funkci příslušných orgánů.


Schématické znázornění celého procesu scintigrafického vyšetření - od aplikace radioindikátoru pacientovi, přes proces scintigrafického zobrazení gamakamerou, hodnocení, matematickou analýzu a kvantifikaci, až po interpretaci a stanovení diagnózy.

Tomografická gamakamera SPECT (Single Photon Emission Copmputerized Tomography) pomalu rotuje kolem těla pacienta, snímá scintigrafické obrazy z různých úhlů a pak pomocí počítačové rekonstrukce vytváří obrazy příčných řezů (jsou to řezy kolmé na osu rotace kamery), z nichž pomocí počítačové grafiky lze zkonstruovat i prostorové (3-rozměrné) obrazy rozložení radioindikátoru v orgánech uvnitř těla.
  Tomografická gamakamera PET (Positron Computerized Tomography) detekuje fotony anihilačního záření gama (o energii 511 keV) vylétající v protilehlých směrech při anihilaci pozitronů vyzařovaných
b+ radioindikátorem aplikovaným pacientovi. Tyto fotony anihilačního záření se koincidenčně detekují prstencovým scintilačním detektorem a počítačovou rekonstrukcí přímkových průmětů koincidenčních míst se vytvářejí obrazy příčných řezů a příp. prostorové 3-rozměrné obrazy podobně jako u SPECT.
  Nukleární medicína poskytuje specifické metody pro vyšetření prakticky všech orgánů a spolupracuje tak s širokým spektrem klinických oborů. Nejrozšířenější využití je především v kardiologii, nefrologii, neurologii, onkologii, tyreologii, gastroenterologii.
  Nukleárně medicínské metody patří mezi minimálně zatěžující neinvazivní diagnostické vyšetřovací metody. Díky vysoké citlivosti detektorů je pacientovi aplikováno jen velmi malé množství radiofarmaka, které je potřebné k získání kvalitní obrazové informace. Radiační zátěž při metodách v nukleární medicíně je srovnatelná (a často i menší) jako při RTG vyšetřeních *).
*) Při RTG vyšetření je zdrojem ionizujícího záření přístroj a radiační dávka závisí m.j. na počtu prováděných snímků, či na rozsahu oblasti snímané při CT. U scintigrafie není zdrojem záření diagnostický přístroj, ale samotný pacient, resp. jeho vyšetřovaný orgán. Můžeme tedy pořídit libovolný počet scintigrafických snímků, aniž by se změnila radiační zátěž pacienta.
  Radionuklidová scintigrafie je podrobně popsána v kapitole 4
"Radioisotopová scintigrafie".

Radiačně navigovaná chirurgie - sentinelové uzliny
Důležitou radioisotopovou stopovací metodou nukleární medicíny je lokální radiační měření úzce kolimovanou miniaturní detekční sondou záření gama v radiačně navigované chirurgii při detekci tzv. sentinelových uzlin. Při chirurgické léčbě nádorových onemocnění je důležité odstranit nejen primární nádor, ale pokud je to možné i další tkáně, do kterých by mohly být infiltrovány nádorové buňky. Tyto nádorové buňky se z primárního ložiska šíří především lymfatickými cestami, takže jako první bývají zasaženy lymfatické uzliny v okolí nádorového ložiska. Aplikujeme-li do periferní části nádorového ložiska vhodný radioindikátor koloidního skupenství (nejčastěji
99mTc nanokoloid, velikost částic cca 50-600 nm, aktivita cca 40-150 MBq), bude se šířit lymfatickými cestami a zachycovat a shromažďovat se v těch uzlinách, které jsou lymfaticky spojeny s nádorovým ložiskem. První taková uzlina v lymfatickém "povodí" nádorového ložiska se nazývá sentinelová uzlina. Hromadění radioindikátoru v uzlinách se dá zobrazit scintigraficky. Nejdůležitější je však sledování radioindikátoru během vlastního chirurgického výkonu, kdy pomocí kolimované detekční sondy chirurg přímo v operačním poli může najít sentinelovou uzlinu s obsahem radioindikátoru, a též u vyoperované uzliny se přesvědčit, zda je v ní obsažen radioindikátor.*)
*) Spolu s radioindikátorem se aplikuje současně i modré barvivo (........), které rovněž proniká do uzlin, takže chirurg může sentinelovou uzlinu rozpoznat i podle modrého zabarvení.
  Po aplikaci radioindikátoru se nejprve provede scintigrafické zobrazení se zakreslením zobrazených uzlin, pak pacient odchází k vlastnímu chirurgickému výkonu, během něhož se používá detekční gama-sonda jednak k peroperační detekci sentinelové uzliny, jednak k detekci radioaktivity v již vyoperované uzlině. Dále následuje histologické vyšetření sentinelové uzliny pro klasifikaci typu tumoru, což pomůže optimalizovat další postup terapie.

Diagnostika in vitro. Radioimunoanalýza - radiosaturační analýza
V nukleární medicíně se též používají radioizotopové diagnostické metody in vitro, kde se (neradioaktivní) vzorky pacientům odebrané analyzují s využitím radioizotopových technik - radiochemických a současně biochemických. Nejčastěji je to radioimunoanalýza (RIA) či radiosaturační analýza (RSA), která slouží k vysoce citlivému zjišťování koncentrace složitých biologických látek v krevním séru - hormonů, tumorových markerů a jiných biologicky významných látek
. Jejím základem je imunochemická reakce antigenu se specifickou protilátkou (antibody - Ab). Využívá se kompetitivní imunoreakce, v níž radioaktivně značený antigen Ag* "soupeří" o vazebná místa na protilátce (která se v reakční směsi nachází v omezeném množství) s neznačeným antigenem. K analyzovanému vzorku se přidá příslušná protilátka značená vhodným radionuklidem Ag* (většinou radiojódem I-125), která zreaguje s daným hormonem za vzniku nerozpustného komplexu Ag*-Ab. Po odstranění nenavázané frakce (propláchnutím vodou) zbude ve vzorku sloučenina, jejíž aktivita bude závislá na koncentraci hormonu v analyzovaném vzorku - množství značeného komplexu antigen-protilátka Ag*-Ab je nepřímo úměrné koncentraci stanovovaného antigenu. Čím více stanovované látky se v primárním vzorku nachází, tím menší množství značeného komplexu Ag*-Ab antigen-protilátka vznikne a tím menší bude aktivita ve výsledném vzorku. Měří se ve studnovém scintilačním detektoru (viz §2.7, část "Automatické měření sérií vzorků"). Tyto metody mají velký význam pro endokrinologii.
...................doplnit
  Metody RIA či RSA dosáhly největšího rozvoje v 70. a 80. letech, kdy se široce prováděly v radiochemických RIA laboratořích na odděleních nukleární medicíny. Potom se postupně přestěhovaly z pracovišť nukleární medicíny do laboratoří klinické biochemie. Od 90.let jsou postupně vytlačovány a nahrazovány optickými metodami fluorescenčními a chemo-luminiscenčními, bez použití radionuklidů a ionizujícího záření...

Radioisotopová terapie
Vedle diagnostiky je součástí nukleární medicíny i terapie pomocí otevřených radionuklidů, např. léčba hyperthyreózy a rakoviny štítné žlázy, krevních onemocnění, paliativní a kurativní terapie u různých typů nádorů, onemocněních kloubů - podrobněji viz níže v §3.6 "Radioterapie", část "
Radioisotopová terapie".

Nukleární medicína – interdisciplinární obor
Nukleární medicína je vzhledem k fyzikální podstatě svých metod a k používané přístrojové technice obor interdisciplinární. Vedle lékařů
(specializovaných a atestovaných v oboru nukleární medicíny), zdravotních sester a laborantek, zde pracují v týmové spolupráci i odborníci dalších profesí – fyzik, elektronik, radiochemik, farmaceut. Spolu s medicinskými a fyzikálně-technickými aspekty je na pracovištích nukleární medicíny při práci s radioisotopy věnována značná pozornost i radiační ochraně pracovníků a pacientů (viz kap.5 "Biologické účinky ionizujícího záření. Radiační ochrana").

Podrobný popis principů, metod a klinického využití nukleární medicíny je v kapitole 4
"
Radioisotopová scintigrafie".


3.6. Radioterapie
Radioterapie je fyzikálně-medicínský obor využívající biologické účinky ionizujícího záření pro léčebné účely. Ve velké většině se jedná o terapii nádorových onemocnění - radiační onkologie, v menší míře se pomocí záření léčí i některá degenerativní a zánětlivá postižení. V poslední době se občas používá i tzv. radiochirurgie, především u cévních a neurologických malformací
(viz víže "Stereotaktická radioterapie"). Než se budeme podrobněji věnovat vlastní radioterapii, zmíníme některé biologické aspekty nádorových onemocnění, diagnostiku a neradiační terapeutické metody (chemoterapii, biologickou terapii) - pro zasazení problematiky do širšího kontextu.
Nádorová onemocnění - jejich podstata a vznik 
  Nádory, především zhoubné, patří k nejčastějším a nejzávažnějším onemocněním, ohrožujícím zdraví i život pacientů. Při vzniku nádoru dochází k tvorbě patologické tkáňové hmoty (novotvaru), zpravidla nevratné, v níž probíhá nekontrolované množení nádorových buněk, na úkor zdravé tkáně; v organismu se neuplatňuje zpětná vazba, která by tento růst zastavila. Nádorové buňky mohou prorůstat do okolní tkáně a lymfatickými či krevními cestami migrovat do dalších částí organismu (zakládat metastázy). Svým nekontrolovaným dělením masa nádorových buněk utlačuje okolní zdravou tkáň, rozrušuje ji a může tak porušovat funkci důležitých orgánů. Příčina vzniku takového stavu není přesně známa
*), tkví hluboko uvnitř buněčné struktury, pravděpodobně v mutačních změnách v DNA **). Prevence a kauzální léčba nádorových onemocnění je proto obtížná.
*) Byly jen vypozorovány některé rizikové faktory, které se na vzniku nádorů podílejí či zvyšují pravděpodobnost jejich výskytu. Jsou to různé látky chemické, tzv. karcinogeny, jako jsou některé cyklické uhlovodíky a cigaretový kouř, skladba potravy. Nebo vlivy biologické - některé viry (tzv. onkoviry), jejichž RNA může (prostřednictvím tzv. reverzní transkriptázy) vstupovat do DNA eukaryotických buněk a měnit jejich genetickou informaci, mohou způsobit nádorovou transformaci buněk (popř. nemusí vést přímo ke vzniku nádoru, ale zabránit imunitní odpovědi, která by byla schopna rozpoznat nádorové buňky a zlikvidovat je). Dále jsou to faktory genetické, dědičná predispozice (hereditární genomický imprinting např. u Nyemegen syndromu, Ataxia teleagiectasia, Bloomova syndromu, Fanconiho anemie, Xeroderma pigmentosum, Li-Fraumeni syndrom zmutovaného genu TP53 kódujícího p53); je podmíněno specifickou mutací v tumor-supresorových genech (mutace genu TP53 u Li-Fraumeni syndromu, NF1,2 u neurofibromatózy, BRCA1,2 u hereditárního karcinomu prsu a ovarie, APC u kolorektální polypózy, WT1 i Wilmsova tumoru ledvin, RB1 u retinoblastomu, mutace genu MLM u maligního melanomu). Z fyzikálních vlivů je to ultrafialové záření působící na kůži a zvláště tvrdší ionizující záření, jak je podrobně rozebíráno v §5.2 "Biologické účinky ionizujícího záření".
**) Kancerogeneze - vznik nádorů 
Za normálních okolností představuje mnohobuněčný organismus systém jednotlivých tkání a orgánů, sestávajících z velkého množství buněk, vykonávajících svou funkci v harmonickém společenství ve prospěch celého organismu. Tato spolupráce a "sociální chování" buněk je zajišťována velmi složitými a komplexními regulačními procesy, zahrnujícími signály z monitorování vnějšího prostředí, přenos signálů do vnitřního prostředí buňky, vznik buněčné odpovědi, vyhodnocení signálů a jejich koordinace s ostatními signály. Buňky, které nezapadají do tohoto regulačního mechanismu (z důvodu poškození či ztráty své funkce) jsou eliminovány mechanismy "programované" buněčné smrti, apoptózy. Rovněž množení buněk je přesně řízeno tak, aby odpovídalo potřebám tkáně a organismu - dynamická rovnováha, tkáňová homeostáza. Porušením regulačních mechanismů mohou vzniknout různé patologické stavy a onemocnění organismu. Jedním z nich je porušení regulace buněčného dělení: v některé buňce dojde k takové genetické změně (mutaci), která jí dovolí přežít, dělit se a produkovat dceřinné buňky, které "neposlouchají" regulační mechanismy tkáňové homeostázy. Může tím vzniknout postupně expandující populace zmutovaných buněk - klon nádorových buněk, množících se na úkor zdravé tkáně.
  Vznik nádoru (kancerogeneze) je složitý vícestupňový proces, při němž se postupně nahromadí několik mutací, které změněným buňkám neškodí, ale naopak je zvýhodňují a umožňují jejich rychlé dělení bez ohledu na potřeby organismu. Důležitý význam pro vznik a rozvoj nádorového onemocnění mají zejména následující faktory:
¨ Deregulace buněčného cyklu
Pro udržování tkáňové homeostázy (vyváženého počtu funkčních buněk dané tkáně) je nutná kontrola rychlosti, s jakou buňky vznikají, vyvíjejí se a zanikají - regulace buněčného cyklu. Vlivem některých mutací může dojít ke vzniku autonomních růstových (mitogenních) faktorů v buňce, jejich autokrinní produkci, či ke ztrátě citlivosti k signálům, které buněčný cyklus zastavují. Regulace buněčného cyklu a dělení se účastní zejména proteiny p21 a p27, které se mohou vázat na některé kinázy (sloužící jako regulátory replikace DNA a dělení buňky) a inhibovat jejich aktivitu; v nádorových buňkách bývá obsah těchto regulačních proteinů snížený. Naopak aktivita některých kináz
(§5.2, část "Buňky - základní jednotky živých organismů", pasáž "Proteiny, enzymy, kinázy") je v nádorových buňkách zvýšená. Jedná se především o tyrosinkinázu - enzym který přenáší fosfát na hydroxylovou skupinu cyklické aminokyseliny tyrosinu, čímž ovlivňuje funkci a aktivitu příslušné bílkoviny. Zvýšená tyrosinkinázová aktivita receptoru pro epidermální růstový faktor EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) vede ke zvýšené nitrobuněčné signalizaci, porušující regulaci buněčného cyklu. Tato zvýšená aktivita EGFR může být způsobena zvýšenou expresí ligandu EGFR (kterým je epidermální růstový faktor EGF), nebo mutací v tyrosinkinázové doméně EGFR, která vede k trvalé ligand-independentní aktivaci mutovaného receptoru. Další receptor, který podporuje růst a dělení buněk, je receptor epidermálního růstového faktoru HER2 (Human Epidermal Receptor), zvaný též erbB2, při jehož zvýšené přítomnosti dochází k nadměrnému dělení buněk, což může vést až ke vzniku nádoru. Rovněž deregulovaný přenos signálu prostřednictvím signální dráhy fosfatidylinositol-3-kinázy Pl3K/Akt/mTOR poskytuje buňkám stimuly pro neomezený růst a přežití, které mohou vést k nádorovému bujení.
Porušení regulace buněčného cyklu může vést k proliferaci takto změněných buněk nezávisle na okolním prostředí, nezávisle na potřebách tkáně a organismu - je zpravidla prvním stupněm kancerogeneze.
¨ Inhibice apoptózy
Dalším důležitým mechanismem udržení tkáňové homeostázy je regulace rychlosti, s jakou "přebytečné" buňky v tkáňové populaci umírají. Obvyklý způsob, kterým buňky podléhají řízenému zániku je apoptóza
(podrobněji popsaná v §5.2, část "Účinek záření na buňky", pasáž "Mechanismy buněčné smrti", kde jsou rozebírány vnitřní a vnější signální dráhy apoptózy) - "programovaná" buněčná smrt, zanikající buňkou aktivně řízená. Apoptický program je potenciálně přítomen ve všech buňkách, je spouštěn vnitřními signály (poškození DNA, hypoxie,...) nebo vnějšími "signály smrti", které buňka dostává od regulačních mechanismů v tkáni. Správně fungující apoptóza, spouštěná vnějšími regulačními mechanismy z tkáně, představuje účinnou ochranu proti nadměrnému zmnožení buněk. Apoptóza spouštěná vnitřními mechanismy pak funguje jako ochrana proti přežívání a množení zmutovaných buněk s poškozenou DNA. Inhibice (zablokování, poškození) apoptózy - apoptická rezistence buněk - umožňuje, aby vyvíjející se nádorové buňky mohly přežívat a množit se, navzdory zájmu organismu. Apoptóza může být narušena např. změnou (mutací) genu TP53 kódujícího protein p53, zvýšenou koncentrací antiapoptického genu Bcl-2 v mitochondriích (chrání membrány mitochondrií - zabraňuje průniku cytochromu c a spuštění kaspázového řetězce proteolytické degradace v cytoplasmě) a jistě i dalšími dosud neprozkoumanými faktory.
Pozn.: Jedná se zde především o potlačenou apoptózu indukovanou vnějšími regulačními mechanismy tkáně. Při silném ozáření nádorových buněk, při němž dochází k závažnému neopravitelnámu poškození DNA, však vnitřně aktivovaná apoptóza probíhá.
¨ Immortilizace buněk
Většina běžných somatických buněk může
dosáhnout jen určité hranice v počtu svých dělení, tzv. Hayflickův limit (cca 40-60 cyklů); pak již buňky schopnost dělení ztrácejí. Je to způsobeno mitotickým zkracováním telomerů DNA (o buněčném cyklu, zkracování telomerů, senescenci buněk, apoptóze a pod. viz též §5.2 "Biologické účinky ionizujícího záření"). Tento limit v počtu dělení by automaticky zastavil růst nádorové populace. Zvýšený výskyt aktivního enzymu zvaného telomeráza (v koprodukci s tankyrázou), popř. mechanismy homologní rekombinace sekvencí telomerů (je diskutováno v §5.2, část "DNA, chromosomy, telomery"), jsou však schopny zajistit úplnou replikaci konců DNA (zabránit zkracování telomerů) - získání neomezeného replikačního potenciálu, tzv. immortilizace - "nesmrtelnost" buněk. Neregulované a neomezené dělení klonogenních nádorových buněk, které se vymaní z mechanismů tkáňové homeostázy, je podstatou nádorového onemocnění.
¨ Inhibice imunogenity
Imunitní systém organismu je v zásadě schopen nádorové buňky rozpoznat a zničit je. Některé nádorové buňky však ztrácejí svoji imunogennost *), nebo je imunitní systém poškozen - takové buňky se vymykají kontrole imunitních mechanismů a může dojít k jejich nekontrolovanému množení.
*) Mnohé nádorové buňky mají na svém povrchu protein CD47, který je chrání před bílými krvinkami (fyziologicky se tento protein vyskytuje na povrchu krevních buněk, aby byly chráněny před vlastními bílými krvinkami) a imunitní systém je proto nemůže zlikvidovat.
¨ Angiogeneze
V počátečních stádiích (velikost nádoru do cca 0,5-1mm) jsou nádorové buňky zásobovány kyslíkem a živinami difuzí z okolního mezibuněčného prostředí tkáně, v níž nádor roste. Jak se počet nádorových buněk zvětší, toto zásobení již nepostačuje - dochází k hypoxii nádorové tkáně, doprovázené expresí speciálních interleukinů, především HIF1 (hypoxia-iducible transcription factor), indukující produkci vaskulárního endoteliálního růstového faktoru VEGF (jakož i expresi VEGF mRNA). Regulační mechanismy v tkáni na to mohou reagovat angiogenezí - tvorbou nových cév, zajišťujících prokrvení nádorové tkáně a její bohaté zásobení kyslíkem a živinami, jakož i odplavování odpadů metabolismu. Nádorový růst je závislý na angiogenezi - nezbytně vyžaduje dostatečné zásobení živinami a kyslíkem, které zajišťují nově vytvořené cévy. Každé zvýšení objemu nádoru je spojeno s růstem nových kapilár.
Nádorová neoangiogeneze či neovaskularizace je důležitým mezníkem v progresi nádorového onemocnění, umožňujícím nádorům dorůst do makroskopické velikosti, ohrožující tkáně i celý organismus. Prokrvení nádorové tkáně též umožňuje šíření nádorových buněk krevní cestou - vznik metastáz (niz níže).
  Problematika karcenogeneze je velmi složitá, s řadou zatím neprobádaných faktorů. Vedle mutací známých a kódujících genů v DNA se mohou uplatňovat i sekvence tzv. "genetického smetí" či "zbytečné DNA", které přes příslušné RNA mohou fungovat jako regulační "spouštěče" či "vypinače" nitrobuněčných procesů
(viz též §5.2, část "DNA, chromosomy, telomery").

Druhy nádorů
Nádory a nádorová onemocnění (označovaná často souhrnným názvem karcinom či rakovina) se vyznačují značným počtem druhů a velkou variabilitou. Rozdělují se podle několika kritérií:
l Podle zdravotní závažnosti
× Benigní (nezhoubné) nádory (lat. benignus = neškodný,přívětivý, štědrý) jsou zpravidla lokalizovány a vůči okolní tkáni izolovány opouzdřením, neprorůstají do jiných tkání a netvoří vzdálené metastázy. Nemusí pro organismus vytvářet větší škody či obtíže (mohou často v tkáni zůstat - pozor však na riziko maligního zvrhnutí!), v případě potřeby je lze zpravidla úspěšně chirurgicky odstranit.
× Maligní (zhoubné) nádory (lat. malignus = zlý, zlo plodící), neboli tumory (lat. tumor = otok,zduření), rostou destruktivně a infiltrativně - nádorové buňky prorůstají do mezibuněčných prostorů okolních tkání (které utlačují a rozrušují), buňky se uvolňují a šíří se krevní či lymfatickou cestou do jiných tkání a orgánů, kde často vytvářejí vzdálená sekundární "dceřinná ložiska", tzv. metastázy (řec. meta=změna, stasis=místo ® změna místa, přestěhování). I po odstranění primárního nádorového ložiska mohou metastázy nadále růst a vytvářet další metastázy. Vlivem metastatického rozsevu (diseminace) tak může dojít k nekontrolovanému šíření onemocnění, často do celého organismu (generalizace).
l Podle orgánu, z něhož nádor primárně pochází
- např. karcinom prsu, plic (bronchogenní), prostaty atd. Některé druhy nádorů mají, podle místa vzniku a původu, speciální názvy s koncovkou "-om" - např. melanom či melanoblastom (kožní nádor buněk melanocytu), gliom či glioblastom (primární mozkový nádor, též astrocytom), lymfom (nádorové bujení lymforetikulární tkáně) atd. Maligní nádorové onemocnění krvetvorné tkáně, projevující se zmnožením bílých krvinek (které jsou nezralé a neplní svou normální funkci), se nazývá leukemie.
l Podle lokalizace metastatického postižení - např. metastáza karcinomu prsu do jater, do skeletu, a pod.
l Podle tkáňové a buněčné povahy
- Nádory epitelové zvané (v užším smyslu) karcinomy jsou nejčastějším druhem zhoubných nádorů. Podle buněčné vrstvy z nichž vycházejí s rozdělují dále na spinocelulární a bazocelulární karcinomy (tyto názvy pocházejí z kožních nádorů).
Podle mikroskopického vzhledu nádorových buněk (při histologickém pozorování) a tvaru růstu nádoru se někdy používá označení papilární (bradavčitý - nádor vytvářející bradavčité nebo třásnité útvary), tubulární (vytvářející trubicové struktury), medulární (dřeňový), duktální (vývodový), lobulární (lalůčkový) a pod.
Benigní nádory vycházející ze žlázového epitelu se nazývají adenomy.
- Nádory mezenchymové, zvané sarkomy, vycházejí z pojivových tkání. Vyskytují se méně často.
  Výsledná terminologie konkrétních druhů nádorů je často tvořena spojením názvů jednotlivých kategorií - např. adenokarcinom prostaty, osteosarkom u skeletu, a pod.
Anatomický rozsah - pokročilost - nádorového onemocnění (staging) 
Pro posouzení možností optimální terapie je rozhodující pokročilost nádorového onemocnění - jak se nádorové bujení v organismu rozšířilo, kam až proniklo. Anatomický rozsah (pokročilost, staging) nádorového onemocnění se často hodnotí podle tří kritérií "TNM": T-tumor, N-nodes (uzliny), M-metastázy; čím vyšší číslo, tím větší rozsah a šíření:
T - rozssah primárního nádoru: T0 (bez známek primárního nádoru), T1 (nádor velikosti do 2cm), T2 (2-4 cm), T3 (nádor větší než 4cm), T4 (větší nádor prorůstající do dalších struktur).
N - přítomnost a rozsah infiltrace v regionálních mízních uzlinách: N0(bez infiltrace v uzlinách), N1(metastáza v jedné uzlině, <3cm), N2(oboustranné metastázy <6cm), N3(metastázy >6cm). Případně N2 označuje 2-4 a N3 více než 4 metastázy v regionálních uzlinách. Jsou různé konvence číslování T a N podle druhu a lokalizace tumoru.
M - přítomnost vzdálených metastáz: M0- bez metastáz, M1 - výskyt vzdálených metastáz.
  Nádorová TNM klasifikace se nepoužívá u maligních onemocnění hematologických a lymfatických (leukemie, lymfomy), které nejsou lokalizované, nýbrž difúzní.
  Jednodušší klasifikace pokročilosti je na čtyři stádia nádorového onemocnění, zvaná též FIGO klasifikace
(Federation International of Gynecology and Obstetrics):
Stádium I. - menší nádorové ložisko s lokálním růstem, bez jakékoli diseminace (odpovídá T1,N0,M0).
Stádium II. - rozsáhlejší nádor s lokálním růstem, bez diseminace nebo s minimální regionální infiltrací (odpovídá T2,N0-1,M0).
Stádium III. - rozsáhlý lokální nádor s regionální infiltrací (T3-4,N2,M0).
Stádium IV. - nádorové postižení s infiltrací i na jiné tkáně nebo se vzdálenými metastázami (odpovídá zhruba T2-4,N2-4,M1).
  Na všech těchto aspektech je závislá volba způsobu léčby a její úspěšnost. Obecně je úspěšnost terapie největší u izolovaných dobře diferencovaných nádorů v raných stádiích bez metastatické infiltrace (např. T1-2,N0-1,M0). V pozdních stádiích s rozsáhlou metastatickou infiltrací (generalizací) je léčba obtížná a většinou málo úspěšná...
Stupeň diferenciace nádorových buněk - grading 
Buňky nádorové tkáně vznikly mutací a maligní transformací
(viz výše "Kancerogeneze - vznik nádorů") původně normálních buněk určité zdravé tkáně či orgánu, v němž nádorové onemocnění vzniklo. Nesou si tudíž řadu vlastností těchto původních buněk, avšak některé další jejich vlastnosti se liší. Stupeň diferenciace tumoru - nakolik se nádorové buňky liší od buněk normální tkáně z níž vznikly - se označuje jako grading (lat. gradus = stav, stupeň určitého procesu). Pokud si nádorové buňky zachovají část vlastností původní tkáně, jejímž zvrhnutím vznikly, jedná se o diferencovaný nádor. Často však nádorové buňky ztrácejí vlastnosti původní tkáně - vzniká nediferencovaný (anaplastický) nádor, který je do značné míry autonomní, bez vazby na regulační mechanismy původní tkáně. Nádorový grading se někdy kvantifikuje pomocí score: G1 (dobře diferencovaný), G2 (středně diferencovaný), G3 (špatně diferencovaný), G4 (nediferencovaný - anaplastický). U ca prostaty se používá vícestupňový Gleasonův systém gradingového score (až 10 stupňů).
  Nebezpečnost nádorového onemocnění závisí též na velikosti nádorových buněk. Malobuněčný typ nádoru má většinou rychlý infiltrativní růst s častou metastatickou diseminací.
Buněčná heterogenita nádorové tkáně 
V počátečních fázích, po svém vzniku, je nádor tvořen v podstatě homogenní populací zmutovaných buněk, které se vymkly regulačním mechanismům tkáňové homeostázy a zahájily nekontrolované dělení. V pozdnějších stádiích však histocytologické analýzy ukázaly, že nádorová tkáň často obsahuje dva či více klonů buněk s rozdílnými biologickými vlastnostmi - je již heterogenní. Je to způsobeno zvýšenou fragilitou DNA a genetickou nestabilitou nádorových buněk, které mohou při opakovaných děleních podlehnout dalším mutacím. Nádorová heterogenita komplikuje léčbu, neboť různé části nádoru mohou mít různou radiosenzitivitu. K podobnému efektu vede i příp. hypoxie některých částí nádoru
(viz níže "6R", bod "Kyslíkový efekt").
  Konkrétní druh a povahu nádoru lze nejspolehlivěji stanovit histologickou analýzou vzorku nádorové tkáně pod mikroskopem. Zkušený patolog zpravidla rozezná původ a typ nádorových buněk *) a též zda se jedná o tkáň benigní či maligní. Histologické vyšetření by vždy mělo předcházet terapii.
*) Nádorové buňky, které pod mikroskopem vypadají podobně a histologicky se zařazují do stejné kategorie, však mohou mít geneticky různé příčiny maligního chování. Mohou se na něm podílet i regulační mechanismy nekódující RNA pocházející z dosud neprozkoumaného "genetického smetí", "zbytečné" DNA (je zmíněno též v §5.2, část "DNA, chromosomy, telomery"). To může výrazně komplikovat řetězec diagnostika®terapie nádorových onemocnění.
  Podrobnější klasifikace nádorů a jejich klinických vlastností je již mimo rámec tohoto fyzikálně zaměřeného pojednání.

Diagnostika nádorových onemocnění
Úspěšnost každé terapie do značné míry závisí na pečlivé diagnostice - jak na primárním vyšetření před léčbou, tak sledování odezvy během terapie i následné dlouhodobé dispenzarizace. Ve zvýšené míře to platí u nádorových onemocnění. Maligní tumory se vyznačují některými specifickými charakteristikami:
- Jsou to útvary zpravidla o vyšší denzitě než okolní tkáň; rovněž pro ultrazvuk vykazují většinou zvýšenou echogenitu než okolní tkáň.
- Skládají se z metabolicky aktivních buněk - mají zpravidla zvýšený metabolismus.
- Mají obvykle zvýšenou vaskularizaci, zvýšený krevní průtok a zvýšenou energetickou spotřebu. Mohou však obsahovat i hypoxické okrsky.
- Nádorové buňky mohou na svém povrchu obsahovat ve zvýšené míře některé obecné buněčné antigeny, nebo mohou být nostiteli antigenů specifických.
- Dále mohou nádorové buňky obsahovat ve své buněčné membráně některé zvláštní receptory.
    Všechny tyto vlastnosti mohou být využity pro diagnostické zobrazování a pro cílenou terapii.
× Primární nádorová diagnostika
Jedná se o odhalení primárního nádoru, jeho lokalizace a rozsahu před operačním výkonem, jakož i záchyt případných metastáz k určení postupu další léčby. Vedle viditelných či hmatných povrchových a mělce uložených lézí se primární nádorová diagnostika provádí především pomocí fyzikálních zobrazovacích metod -
rtg diagnostika (planární, nyní především CT - §3.2), ultrazvuková sonografie, radionuklidová gamagrafie (planární, SPECT, nyní především PET - kap.4), nukleární magnetická rezonance NMRI. Nádory lokalizované na stěnách tělesných dutin a trubic (žaludek, střeva, děloha) mohou být rozpoznány pomocí optických metod endoskopických. Je třeba upozornit, že žádná ze zobrazovacích metod sama o sobě nerozhodne o maligním charakteru onemocnění! Zobrazovací metody je proto nutno kombinovat s metodami biochemickými a zvláště histologickými (viz níže).
  Jelikož některé nádory mohou produkovat specifické látky (ať již samy nádorové buňky, nebo při intrerakci s imunitním systémem organismu), jsou důležité i biochemické analytické metody krevních či tkáňových vzorků. Jsou to především různé druhy nádorových markerů - složitých organických molekul (většinou proteinového složení), jejichž zvýšená exprese v organismu je důsledkem nádorového procesu - např. stanovení koncentrace PSA u prostaty, nebo markerů CA19-9, CEA, AFP. V poslední době se pro nádorovou diagnostiku zkouší (imuno)histochemické stanovení antigenu Ki-67
(neboli MKI67 o hmotnosti 360kDa; název pochází ze studie v Kielu, Kiel - 67.klon v 96.misce), který je spojen s buněčnou proliferací - s ribosomální DNA transkripcí. Dále stanovení apoptického genu p53 (resp. jeho mutace) či antiapoptického genu Bcl-2. Nebo cytologické vyšetření pomocí průtokové cytometrie.
"Molekulární" gamagrafické zobrazení  
Většina zobrazovacích metod poskytuje pouze morfologicko-anatomické informace o přítomnosti, velikosti a tvaru tkáně, lišící se hustotou od okolí. Na obrazech CT a NMRI zobrazíme nádorovou masu, která se svou denzitou či protonovou hustotou a relaxačními časy T1,T2 liší od okolní tkáně, avšak nezachytíme, zda ve zobrazené anomální tkáni jsou viabilní a proliferující nádorové buňky. Gamagrafie (scintigrafie) sice nevyniká prostorovým rozlišením, zato však zachycuje funkční metabolické vlastnosti lézí - prokrvení, metabolismus, drenáž a další funkce tkání a orgánů - na "molekulárně-biochemické" úrovni
(viz §4.8 "Radionuklidy a radiofarmaka pro scintigrafii"). Zvláště PET zobrazení distribuce 18F- fluor-deoxyglukózy (FDG), nebo 18F- 3-fluoro-3-deoxy-thymidinu (FLT), či 18F- fluorocholinu, poskytuje kontrastní obrazy viabilních a proliferujících nádorových lézí. Tato metoda je vhodná i pro monitorování odezvy nádorové tkáně na radioterapii, neboť se pomocí ní zobrazuje metabolicky aktivní nádorová tkáň, na rozdíl od buněk inaktivovaných; lze tak sledovat "úspěšnost" terapie. Je m.j. schopna rozpoznat recidivu nádoru (s proliferujícími buňkami) od jiných útvarů, nekrotické či vazivové tkáně. Radioindikátory 18F- FMISO a 18F- FETNIM zobrazují buněčnou hypoxii, která je důležitá z hlediska nádorové angiogeneze a pro plánování radioterapie (radiosenzitivita, kyslíkový efekt - viz níže "Fyzikální a radiobiologické aspekty v radioterapii").
    

       Normální celotělový scintigram skeletu                                   Mnohočetné metastázy (ca prsu) do skeletu

  Pro zobrazení metastáz v kostech, již v raném stádiu infiltrace, se nejlépe osvědčuje scintigrafie skeletu (celotělová scintigrafie v PA i AP projekci, s příp. cílenými SPECT obrazy podezřelých míst) po aplikaci osteotropních radiofarmak, což jsou fosfátové komplexy, jejichž akumulace odráží zvýšenou osteoblastickou aktivitu jako reakci na nádorovou destrukci kosti. Planární celotělovou scintigrafii skeletu je užitečné doplnit kombinovaným zobrazením SPECT/CT s fúzí obrazů, pro upřesnění anatomické lokalizace lézí. U karcinomu štítné žlázy je diagnostika založena na scintigrafii po aplikaci radiojódu
131I.
   Značené peptidy, které se vážou na peptidové receptory na povrchu některých typů nádorových buněk, se používají hlavně u neuroendokrinních nádorů, obsahujících somatostatinové receptory
(cyklický peptid somatostatin je látka hormonálního charakteru, která má tlumivý účinek na tvorbu některých hormonů, především růstového; řec. soma=tělo,tělísko, statizo=stát, zastavit). K zobrazení příslušných nádorů i k predikci efektu terapie somatostatinovými analogy se používá umělý analog somatostatinu, octreotid, označený indiem - 111In-pentetreotid (OctreoScan), nebo 68Ga-DOTATOC pro PET scintigrafii. Logickou návazností diagnostiky pomocí těchto radioindikátorů je jejich označení terapeutickými radionuklidy s aplikací pro radioisotopovou biologicky cílenou radioterapii, viz níže "Radioisotopová terapie", pasáž "Radionuklidová terapie nádorů a metastáz".
  Dále se používají některé nespecifické indikátory nádorů, jejichž zvýšená akumulace v nádorové tkáni je založena na jejich schopnosti pronikat patologicky změněnou permeabilitou stěn a kapilár a vázat se uvnitř viabilních buněk. Používá se
99mTc-MIBI a Tetrofosmin, především u lymfomů a karcinomu mamy (mamoscintigrafie). V onkologické diagnostice se též ještě používá galiová scintigrafie (většinou planární celotělové zobrazení, doplněné příp. SPECT obrazy) s 67Ga-citrátem. Chemicky jsou ionty Ga analogy iontů Fe, navazují se na transportní bílkovinu transferin a akumulují se v proliferujících nádorových tkáních, zvláště u lymfomů. Galiová scintigrafie se nyní již opouští a nahrazuje se PET scintigrafií s 18FDG. Nepřímo lze na nádorové procesy usuzovat i z jiných scintigrafických vyšetření, např. dynamické scintigrafie ledvin, jater.
  Pokud je pomocí zobrazovacích či jiných vyšetřovacích metod nalezena anomální tkáň (novotvar), která by mohla být nádorového původu, je nutno provést histologické vyšetření: pomocí biopsie se odebere malý vzorek tkáně, který se pak prohlíží pod mikroskopem. Histologické vyšetření se provádí i u "podezřelých" tkání odstraněných při chirurgickém zákroku. Podle tvaru, velikosti a dalších chararakteristik buněk lze zpravidla rozeznat, zda se jedná o benigní či maligní tkáň a jakého druhu příp. nádorové buňky jsou (jak bylo zmíněno výše). Všechny tyto makroskopické a mikroskopické diagnostické informace rozhodují o optimálním způsobu léčby nádorového onemocnění.
× Diagnostika pro plánování nádorové terapie
Pokud je při primární diagnostice potvrzeno nádorové onemocnění, nastupuje etapa přípravy terapie - rozhodnutí o základní strategii a metodice terapie: zda se bude jednat o chirurgické řešení, chemoterapii, radioterapii, resp. o jaké jejich kombinace (viz níže "Terapie nádorových onemocnění"). Pokud se naplánuje radioterapie, mohou obrazy získané z rtg CT, NMRI a gamagrafie (zvláště PET) sloužit pro stanovení přesné lokalizace a rozsahu nádorového ložiska a pro zakreslení zájmových oblastí (ROI) ozařovaného objemu - GTV, CTV a nakonec PTV do ozařovacího plánu (viz níže část "
Plánování radioterapie"). Jako základ nyní slouží obrazy CT, popř. NMRI; ty však odrážejí především morfologickou stránku, ale nezachycují biologické chování tkáně. Je proto užitečné provést i gamagrafické zobrazení, především PET obrazy distribuce 18FDG nebo 18FLT, popř. 18F-cholinu. Analýzou těchto PET obrazů (např. stanovením úrovní SUV - viz §4.2, část "Kvalita scintigrafického obrazu a detekovatelnost lézí") můžeme stanovit "biologický cílový objem" (BTV - Biological Target Volume) nádorové tkáně, tvořený viabilními proliferujícími buňkami. Pomocí přenesení těchto obrazů do radioterapeutického plánovacího systému a počítačové fúze obrazů (CT,NMRI)+PET můžeme pak zpřesnit volum cílového ložiska, především CTV pro radioterapii IMRT. Podle distribuce viability nádorových buněk dále můžeme modulovat dávku uvnitř nádorového ložiska a navýšit (eskalace, boost) dávky na rizikové oblasti uvnitř nádoru.
l Predikce odezvy na nádorovou terapii
Předpovědět biologickou odpověď na plánovanou léčbu je v medicíně obecně úkol velmi nesnadný. U nádorové terapie mohou určité základní informace přinést již výsledky z primární zobrazovací a histologické diagnostiky. Existují však možnosti, jak přímo posoudit konkrétní chování nádorové tkáně na plánovaný druh léčby pomocí gamagrafických zobrazovacích metod, především PET.
l Monitorování distribuce cytostatik a monoklonálních protilátek
Úspěšnost chemoterapie závisí m.j. na tom, zda se použitá cytostatika či monoklonální protilátky dostatečně akumulují (vychytávají) v nádorových ložiscích. K predikci chemoterapeutického efektu může posloužit nukleární medicína. Byly vyvinuty metody radionuklidového označení některých chemoterapeutik: po "zkušební" diagnostické aplikaci malého množství takto označeného radioindikátoru můžeme zobrazit jeho distribuci a posoudit, nakolik se selektivně vychytává v nádorové tkáni (jakož i ve zdravých tkáních, které by mohly být takto nežádoucím způsobem zatíženy) - takto se pak bude vychytávat i příslušné chemoterapeutikum při vlastní terapeutické aplikaci. Podobnou "zkušební" diagnostickou aplikaci menšího množství
g-radioindikátoru lze použít i u radioisotopové terapie (viz níže část "Radioisotopová terapie").
l Zobrazení migrace dendritických buněk
Jedním ze základních předpokladů úspěšnosti imunoterapie pomocí dendritických buněk, aktivovaných antigeny konkrétní nádorové tkáně (viz níže "Terapie nádorových onemocnění", pasáž "
Imunoterapie"), je jejich migrace do periferních lymfatických uzlin a pak do nádorového ložiska. Označíme-li tyto aktivované dendritické buňky před jejich opětovnou aplikací do organismu pomocí vhodného radioindikátoru (zkouší se 111In-oxin), při zachování jejich viability, můžeme po jejich aplikaci scintigraficky mapovat jejich migraci do lymfatických uzlin.
O prediktivní úloze zobrazení buněčné apoptózy je pojednáno v následujícím odstavci.
× Monitorování biologické odezvy na nádorovou terapii
Kromě primární diagnostiky je žádoucí sledovat, nakolik je terapie úspěšná a jaké jsou její vedlejší účinky na zdravé tkáně, orgány a celý organismus. Z hlediska časové relace vzhledem k terapii můžeme monitorování biologické odezvy rozdělit na predikci biologického efektu před terapií (zmíněnou výše) nebo na začátku terapie, monitorování časné odezvy během terapie a sledování pozdní odezvy a celkového dlouhodobého vývoje onemocnění po proběhnuté terapii. Pro posouzení pozdní nádorové odpovědi je základem sledování nádorového ložiska na obrazech CT či NMRI - srovnání velikosti (objemu) zobrazené nádorové léze před terapií a po terapii pro posouzení redukce nádorové hmoty. Obrazy CT a NMRI však zachycují jen morfologickou situaci, nikoli biologický vývoj nádorové tkáně a metabolickou aktivitu buněk - nerozeznáme na nich, jaká část zobrazené léze rozdílné hustoty je tvořena viabilními nádorovými buňkami a jaká část nekrotizovanou či vazivovou tkání. Pro spolehlivé monitorování nádorové odezvy je proto užitečné použít "molekulární" zobrazení gamagrafickými metodami SPECT a PET. Jsou to především již zmíněné obrazy distribuce
18FDG nebo 18FLT, provedené před terapií a po terapii (příp. během terapie), na nichž příp. porovnáme hodnoty SUV. Molekulární gamagrafické zobrazení umožňuje vizualizaci důležitých faktorů, ovlivňujících odezvu nádorů na terapii. Po jiné "linii" - radiobiologického modelování - jde posuzování radioterapeutického účinku pomocí veličin TCP, NTCP, UTCP, rozebíraných níže v části "Predikce radioterapeutického efektu - pravděpodobnost vyléčení nádoru TCP a poškození normální tkáně NTCP".
  Bezprostředně po skončení radioterapie nelze v ozářeném nádoru zjistit žádnou makroskopickou změnu - změny probíhají nejprve na molekulární úrovni. Až s odstupem několika týdnů až měsíců tyto nitrocelulární procesy vyústí v zánik větší části buněk v nádorové populaci, což teprve může být doprovázeno pozorovatelnými morfologickými změnami.
l Raná nádorová odpověď - zobrazení buněčné apoptózy
Funkční molekulární zobrazení v gamagrafii však poskytuje i další unikátní možnosti. Byly vyvinuty radioindikátory umožňující monitorovat jeden z hlavních radiobiologických mechanismů nádorové terapie (týká se radioterapie i chemoterapie): apoptózu buněk. Při apoptóze buněk
(viz §5.2, část "Účinek záření na buňky", pasáž "Apoptóza buněk") dochází v rané fázi m.j. k ireverzibilní membránové depolarizaci, k odkrytí fosfolipidů na povrchu buněk, ke zvýšené permeabilitě plasmatické membrány, posléze v pozdější fázi k porušení integrity buněčné stěny a nakonec k rozpadu buněk a jejich fagocytóze. Právě v rané fázi apoptózy zmíněná radiofarmaka jeví afintu k apoptickým buňkám *): buď se navazují na fosfolipidy na povrchu, nebo pronikají buněčnou membránou a dochází k jejich akumulaci v cytoplasmě apoptických buněk. Výsledkem je selektivní akumulace radioindikátoru v apoptických buňkách a tkáních, zatímco do tkání tvořených normálními viabilními buňkami, ani do tkání nekrotických, téměř nevstupují.
  
Gamagrafickým zobrazením distribuce těchto radioindikátorů
(je vhodné použít dynamickou gamagrafii - časový faktor akumulace) získáme pozitivní obrazy těch míst, kde nejintenzívněji dochází k apoptóze - ať již v důsledku ozáření, vlivem cytotoxických látek, či ischemie. Molekulárním zobrazením distribuce buněčné apoptózy můžeme tak monitorovat velmi ranou odezvu buněk a tkání na terapii (radioterapii či chemoterapii), již na začátku a v průběhu terapie. Umožňuje v zásadě i predikci nádorové odpovědi: aplikujeme "zkušebně" jednu či dvě frakce a na gamagrafických obrazech můžeme posoudit, zda v cílové tkáni probíhá dostatečně intenzívně apoptóza, příp. zda se v heterogenním nádoru vyskytují oblasti apoptické rezistence. Rané zobrazení apoptózy může hrát významnou úlohu v biologicky individuální ("personalizované") terapii konkrétního pacienta.
*) Ve stádiu laboratorního vývoje a preklinických studií jsou tři typy radioindikátorů apoptózy (viz též §4.8 "Radionuklidy a radiofarmaka pro scintigrafii"):
- Protein 99mTc-Annexin V (pro SPECT zobrazení) - navazuje se na fosfolipidy na povrchu apoptických buněk;
- 18F-ML-10 [2-(5-Fluoro pentyl)-2-metyl malonic acid] - malá molekula, která proniká stěnou apoptických buněk a hromadí se v jejich cytoplasmě. Aplikuje se cca 400MBq .
- Peptid 18F-CP18 [pentapeptid obsahující triazol] - mapuje Caspase-3 aktivitu, akumuluje se v apoptických buňkách.

Kombinace diagnostiky a terapie - teranostika
Nové diagnostické zobrazovací metody, zvláště molekulární zobrazení v nukleární medicíně, umožňují integrovat individuální (personalizovanou) diagnostiku a cílenou terapii (příp. i prevenci) závažných onemocnění do společného oboru, pro který se nově začal používat název teranostika
(vzniklý složením názvů: terapie + diagnostika => teranostika, angl. theranostics). Scintigrafie umožňuje stanovit koncentrace biologicky účinných látek přímo v místech jejich cíleného působení, což umožňuje optimální a individuální dávkování, s možností predikce účinků a monitorování vysledků terapie - je podrobněji diskutováno v §4.9, pasáž "Teranostika".

Terapie nádorových onemocnění
Z hlediska cíle a účinnosti obecně rozeznáváme dva druhy léčby: Kurativní terapie
(lat. cura=léčení) s cílem úplného vyléčení nádorového onemocnění, zvláště v lokalizovaném stádiu. V těžších a pokročilejších případech pak paliativní terapie (lat. pallium=plášť), zmírňující a zpomalující průběh onemocnění a jeho obtíží. Z hlediska časové návaznosti rozeznáváme rovněž dva postupy: Indukční terapie - počáteční léčba s cílem dosáhnout remisi onemocnění. Po této primoterapii (příp. i současně) se často aplikuje adjuvantní terapie - pomocná, podporující či zajišťovací léčba (lat. adiuvo = podporovat, pomáhat), především pro snížení rizika recidivy v důsledku možného mikrorozsevu v okolí původního nádoru.
  Léčení nádorových onemocnění se v současné době opírá o tři hlavní metody: chirurgie, chemoterapie a radioterapie, přičemž tyto tři hlavní terapeutické postupy se často kombinují - multimodální léčba. Při chirurgické léčbě nádorových onemocnění se provádí fyzické odstranění - resekce či ablace
(lat. ablatio = odstranění, oddálení) nádorové tkáně. Je žádoucí odstranit nejen primární nádor s "bezpečnostním lemem", ale pokud je to možné i další tkáně, do kterých by mohly být infiltrovány nádorové buňky: jsou to především okolní mízní uzliny, ležící v lymfatickém "povodí" dané lokalizace tumoru (viz též výše §3.5, pasáž "Radiačně navigovaná chirurgie - sentinelové uzliny"). Vedle klasických chrurgických technik se používá i radiofrekvenční ablace a stereotaktická ablativní radiochirurgie SRS (sterotactic radiosurgery) - viz víže "Stereotaktická radioterapie".
  Pro nechirurgickou léčbu nádorových onemocnění bychom v ideálním případě potřebovali nějaké "magické střely", které by pronikly do organismu neinvazívním způsobem, zasahovaly a likvidovaly cíleně jen nádorové buňky a přitom zachovávaly nepoškozenou zdravou okolní tkáň. Jelikož nádorová tkáň je tvořena buňkami, které se příliš neliší od zdravých buněk okolních tkání, takovou ideální a selektivní "střelu" nemáme: léčba zaměřená proti nádorovým buňkám bude vždy více či méně postihovat i některé zdravé buňky, tkáně a orgány. Existují však určité fyzikální a biologické faktory, které aspoň částečně podporují cílenou likvidaci nádorových buněk a minimalizují poškození zdravých tkání.
  Z hlediska místa působení v organismu můžeme terapii nádorových onemocnění rozdělit do dvou metodických přístupů:
l Lokální kontrola tumoru, při níž se snažíme zastavit nádorové bujení a zlikvidovat buňky v konkrétním nádorovém ložisku známé lokalizace a rozsahu. Provádí se především metodou radioterapie - cíleným dopravením vysoké radiační dávky do nádorového ložiska. Tento přístup je účinný v případě dobře ohraničených nádorů menších nebo středních velikostí, bez vzdálených metastáz.
l Systémová terapie prováděná aplikací vhodných farmak do organismu, které vstupují do nádorových ložisek a tam zastavují proliferaci nebo likvidují nádorové buňky. Patří sem chemoterapie cytostatiky a biologická léčba, částečně i cílená radionuklidová terapie. Systémové působení má své výhody i nevýhody. Výhodou je působení na vícečetná nádorová ložiska a skryté metastázy, jejichž přítomnost a lokalizaci někdy ani neznáme. Nevýhodou jsou nežádoucí účinky na zdravé buňky a tkáně. Systémová terapie se volí v případech rozsáhlejších nádorových onemocnění s metastatickou infiltrací. A též jako adjuvantní terapie pro snížení rizika recidivy a vzniku metastáz.
  Níže budou nejprve stručně popsány metody systémové i cílené chemoterapie a biologické léčby, dále pak podrobněji metody cílené radioterapie s využitím fyzikálních i radiobiologických aspektů.
Chemoterapie a biologická léčba 
Pod chemoterapií se obecně rozumí léčení nemocí podáváním chemických látek - léků, které jsou produktem chemické syntézy, nebo jsou izolovány z přírodních materiálů (především rostlin) - a které vyvolávají v organismu žádoucí (bio)chemické reakce. Chemoterapie nádorových onemocnění se nejčastěji provádí pomocí cytostatik - látek zastavujících nebo tlumících růst a dělení buněk
(řec. kytos=dutina,buňka, statikos=zastavující). Jejich přednostně protinádorový účinek je dán tím, že působí především na rychle se dělící buňky. Zasahují však v organismu i zdravé fyziologicky se dělící buňky, což vede k nežádoucím vedlejším účinkům. Je známa celá řada cytostatik, působících různými mechanismy a v různých fázích buněčného cyklu. Jsou dva základní mechanismy působení cytostatik:
1. Působení na DNA, což porušuje buněčnou funkci, znemožňuje replikaci, může být kontrolními uzly buněčného cyklu vyhodnoceno jako neopravitelné poškození
® aktivace vnitřní signální dráhy apoptózy (v tomto ohledu je mechanismus podobný jako u ionizujícího záření).
2. Působení na jiné buněčné struktury, především na mikrotubuly, což porušuje vlastní akt dělení buněk - působí jako "mitotický jed". Buňky jsou tím inaktivovány, nemohou se dále dělit, podléhají apoptóze buď přímo, nebo následně po "mitotické katastrofě" (viz §5.2, pasáž"
Mechanismy buněčné smrti").
   Podrobněji se rozlišují čtyři různé mechanismy působení cytostatik, podle nichž se tyto látky rozdělují:
l Alkylační cytostatika - reagují s bazemi v DNA, např. guaninu, jejich alkylací - přenesením uhlíkaté radikálové skupiny C2nH2n+1 (alkylu). Vede to k rozštěpení DNA nebo ke vzniku spojení dvou řetězců. Toto poškození DNA inaktivuje buňky, znemožňuje jejich dělení (vlákna DNA se nemohou rozplést a separovat), vede nakonec k apoptóze. Cytostatický účinek byl již dávno pozorován u analogů dusíkatého yperitu. Z této skupiny se používá chlorambucil, cyklofosamid či ifosfamid (vlastní cytostatický účinek má až metabolit oxycyklofosfamid vznikající v jádře), dále fludarabin a bendamustin.
Do této skupiny patří i platinová cytostatika. Nejdéle používaným cytostatikem tohoto druhu je cisplatina (cis-[PtCl
2(NH3)2]), anorganická molekula která se váže na guaninové baze v molekule DNA; novější jsou organické sloučeniny karboplatina a oxaliplatina, kde jsou atomy platiny vázané na cyklické ("aromatické") uhlovodíky.
l Mikrotubulové inhibitory - reagují s mikrotubuly v buňkách, zabraňují vzniku mitotického vřeténka - mitotické jedy. Jedná se o dva druhy chemických látek, které mají vzájemně opačné mechanismy mikrotubulárního působení, avšak vyúsťují v podobné cytotoxické účinky:
- terpenidy tisu - taxany. Používají se alkaloidy paclitaxel (obsažený v tisu Taxus brevifolia) a docetaxel (z tisu Taxus braccata), které stabilizují polymery mikrotubulů (inhibice depolymerace mikrotubulů) a zabraňují separaci chromosomů při anafázi.
- alkaloidy barvínku (Vinca) - vinkristin, vinblastin, vinorelbin, které se váží na tubulin a zabraňují jeho polymeraci do mikrotubulů.
l Antimetabolity blokující syntézu purinových a pyrimidinových bazí DNA, potřebnou při buněčné replikaci. Používají se látky se strukturou podobnou purinům a pirimidinům - fluoropirimidiny, především preparáty metotrexát nebo 5-fluorouracil (5-FU). Nověji se s výhodou používá prekurzor 5-FU, kapecitabin (capecitabine), z něhož účinná látka 5-fluorouracil vzniká enzymatickými přeměnami až v organismu, a to přednostně v nádorové tkáni (enzym thimidinfosfortiláza, která se účastní poslední fáze přeměny neúčinného kapecitabinu na účinný 5-FU, je obsažen v nádorových buňkách většinou v podstatně vyšší koncentraci než v buňkách zdravé tkáně - selektivní účinek).
l Inhibitory topoizomerázy v S-fázi buněčného cyklu zabraňují rozvinování dvoušroubovice DNA při procesu replikace (kterého se účastní enzym topoizomeráza). Vede to k indukci jednovláknových zlomů DNA, které mohou způsobit buněčnou smrt. Původní látkou tohoto druhu byl kamptotecin, alkaloid izolovaný z čínského stromu Camptotheca acuminata. Vhodnější farmakologické vlastnosti však mají jeho syntetické deriváty topotekan a irinotekan.
l Protinádorová antibiotika jsou původně látky inhibující růst a rozmnožování mikroorganismů, používané proto při léčbě infekčních nemocí, dále jako protiplísňové prostředky a pod. Jsou sekundárními metabolity mikroorganismů (bakterie, plísně), řada z nich se nyní připravuje uměle (syntetickými nebo polosyntetickými postupy). Jelikož většina z nich ve své chemické struktuře obsahuje několik skupin cyklických uhlovodíků ("benzenových jader") charakteristických pro antracen, nazývají se též antracyklinová antibiotika. Vedle antibiotického účinku u některých těchto látek byl zjištěn i imunosupresivní účinek a účinek cytostatický, protinádorový, antiproliferativní. Mechanismem cytostatického účinku je patrně vazba na DNA - jejich molekuly mají schopnost se včleňovat mezi páry bazí DNA; dochází ke zlomům DNA, vznikají interkalační vazby s poruchou transkripce (pevné spojení obou vláken DNA znemožňuje její kopírování před dělením buňky a transkripci do RNA), DNA se rozpadá (účinek je podobný jako u záření nebo alkylačních cytostatik). Dochází též k blokádě enzymu topoizomerázy, která se podílí na změnách v prostorovém uspořádání DNA při replikaci před dělením buňky; při její blokádě se nespojují jednotlivé části DNA, která se rozpadá. Příkladem je doxorubicin, bleomycin, epirubicin, idarubicin, mitomycin C.
  Do této skupiny částečně patří i rapamycin, původně izolovaný z bakterie Streptomyces hygroscopicus objevené v půdě na Velikonočním ostrově Rapa Nui; nazývá se též sirolimus (lat. siro = jáma vykopaná v půdě, limus = bahno, kal). Řadí se mezi makrolidní antibiotika, blokující syntézu proteinů v mikroorganismech vazbou v ribosomech. Pro jeho imunosupresivní účinky se používá při transplantacích jako ochrana proti nežádoucím imunitním reakcím, které mohou vést až k rejekci transplantátu. Inhibicí proteinkinázy mTOR *) blokuje řadu nitrobuněčných procesů, což vede k útlumu proliferační aktivity buněk. Brání přechodu buněk z fáze G1 buněčného cyklu do fáze S, čímž způsobuje zástavu buněčného cyklu. Zvyšuje citlivost nádorových buněk k radioterapii i účinnost chemoterapie. Rapamycin tak patří současně i do níže uvedené skupiny inhibitorů kináz, kde se používají jeho nové deriváty temsirolimus a everolimus.
*) Rapamycin, mTOR
mTOR (mammalian Target Of Rapamycin) - tento značně zavádějící název pochází z toho, že příslušná proteinkináza byla poprve objevena při aplikaci rapamycinu na ca prsu. Alternativní název je "mechanistic target of rapamycin". Později se ukázalo, že mTOR působí i v dalších typech nádorových buněk. Signální kaskáda PI3K/Akt/mTOR se totiž významě podílí na procesu kancerogeneze, její inhibice může být důležitým faktorem nádorové terapie.
l Antioxidanty jsou známé především jako prevence nádorových onemocnění. Ukázalo se však, že některé antioxidanty (jako je reveratrol, genistein, baikalein) poškozují DNA a zabíjejí dělící se buňky. Toho by se dalo využít v protinádorové terapii. Jejich výhodou je, že navzdory své genotoxicitě nemají mutagenní účinky. Zatím je to ve stádiu biologického výzkumu.
l Bifosfonáty působí jako inhibitory osteoklastické resorpce kostní tkáně. Lze je proto využít k sekundární léčbě kostních nádorů, především metastáz, kde působí především proti erozi kostní tkáně; nejedná se o cytostatikum. Účinným dusíkatým bifosfonátem je především kyselina zoledronová. V kombinaci např. s docetaxelem se projevuje aditivní synergický protinádorový účinek - potenciace účinku cytostatika.
  Jednotlivá cytostatika se někdy kombinují, např. FOLFOX (oxaliplatina+5-florouracil+kys.listová), XELOX (kapecitabin+oxaliplatina), FOLFIRI (5-florouracil+irinotekan) a další. Společnou nevýhodou klasických cytostatik je jejich systémový nespecifický účinek - působí nejen na nádorové buňky, ale i na zdravé fyziologicky se dělící buňky. To vede k řadě často závažných vedlejších nežádoucích (toxických) účinků. Zkouší se proto nová varianta cílené "dopravy" vhodného cytostatického preparátu přímo do míst zhoubného nádoru, za použití mikrokapslí o velikosti do 5mm. Takové drobounké kapsle, vytvořené z vhodné organické látky a uvnitř nesoucí cytostatikum, po aplikaci procházejí cévním systémem i jemnými krevními vlásečnicemi. Lze je sledovat sonograficky nebo magnetickou rezonancí; v okamžiku, kdy dorazí k nádoru, mohou být pomocí ultrazvukové vlny rozrušeny, čímž se cytostatikum uvolní v potřebném místě - v nádoru.



Chemická struktura některých cytostatik používaných při chemoterapii nádorových onemocnění

Cílená biologická léčba
V posledních letech se rychle rozvíjejejí poznatky molekulární biologie a genetiky, které m.j. odhalují složité mechanismy buněčné komunikace a specifické molekuly, které jsou významné pro maligní transformaci buněk. Ty by se mohly stát cílem specifických léčebných zásahů: identifikovat a cíleně ovlivňovat některé struktury v nádorových buňkách za účelem zabránění další proliferace nádorové tkáně. Na těchto mechanismech je založena cílená biologická léčba, jejíž strategie je zaměřena proti vybraným druhům molekul a jejich signálních drah, podílejích se na maligním chování buněk příslušných druhů nádorů. Spolu s účinnější terapií tyto postupy umožňují omezit nežádoucí vedlejší účinky.V současné době se hlavní zájem soustřeďuje na tzv. růstové faktory (stimulující růst a dělení buněk) a jejich receptory, především EGFR, HER2 a VEGF (viz níže).
Vyvíjí se nová skupina preparátů, které selektivně blokují činnost těchto onkogenních proteinů, s minimálním poškozením normálních buněk. Jedná se především o dvě skupiny látek s různým mechanismem působení :
l Monoklonální protilátky
jsou speciální proteiny ze skupiny imunoglobulinu
(příp. jejich fragmenty), které se získávají z klonované populace jednoho druhu aktivovaného B-lymfocytu z plasmy imunizovaného organismu. Monoklonální protilátka má proto přesně definované vlastnosti a specificky se váže na příslušné receptory. Některé monoklonální protilátky se snaží přiblížit ideálnímu terapeutiku - "magickému šípu", který by zasahoval jen cílové patologické buňky a neměl škodlivé účinky na ostatní zdravé buňky. Toto však zatím nelze 100% dosáhnout..!..
Struktura monoklonálních protilátek 
Molekulová hmotnost monoklonálních protilátek se pohybuje kolem 150 kDa. Struktura bílkovinných molekul imonoglobulinů se často schématicky znázorňuje tvarem písmene "
Y" (na obrázku vlevo - a). Větvená část - raménka - se skládají ze dvou heterodimerů, je tvořeny čtyřmi polypeptidickými částmi, uspořádaných do dvou zrcadlově identických párů "těžkých" a "lehkých" řetězců. Jsou vnitřně propojeny disulfidovou vazbou (S-S). Lehké a těžké řetězce obsahují konstantní a variabilní oblasti.Variabilní oblasti, umístěné na koncích, obsahují krátké aminokyselinové sekvence (zvané někdy "hepervariabilní"), které učují vazbovou antigenní specifitu protilátky. Proto se tato raménka označují jako Fab (Fragment antigen binding). "Nožička" ve schématu protilátky je tvořena dvěma těžšími řetězci, označuje se jako Fc (krystalizující fragment). Tento konstantní úsek Fc odpovídá za efektorové funkce protilátky (interakci s T-lymfocyty, makrofágy) - aktivaci systémů vedoucích ke zničení cílových buněk.
Příprava monoklonálních protilátek 
Jelikož nedovedeme dostatečně účinně kultivovat přímo požadované klony aktivovaných B-lymfocytů, je příprava monoklonálních protilátek složitou biochemickou technologií. Velmi vhodnými "pomocnými nosiči " pro přípravu monoklonálních protilátek se ukázaly být myelomové buňky
(jsou to jinak nádorové buňky myelomu, hematoonkologického onemocnění kostní dřeně, vznikající nekontrovatelným množením myelomových buněk), které svými neomezenými replikačními schopnostmi a dlouhou životností jsou velmi vhodné pro kultivaci a fúzování in vitro. Nejdříve se tedy indukuje tvorba těchto "pomocných" myelomových buněk u pokusných laboratorních zvířat. Ty se pak odeberou a kultivují se in vitro. Mezitím se u jiného laboratorního zvířete injekcí konkrétního antigenu vyvolá imunitní reakce s aktivací B-lymfocytů a následnou produkcí protilátek. Tyto B-lymfocyty se odebírají z lymfatického systému (většinou ze vzorku sleziny) použitého zvířete a in vitro se pak zfúzují s kolonií myelomových buněk. Z této fúze vznikají hybribní buňky (zvané hybridomy), které si zachovávají vlastnosti myelomových buněk i požadovaného klonu B-lymfocytů, rychle se dělí a produkují protilátky B-lymfocytů, použitých při fúzi. Pomocí speciálních separačních metod se z nich vyselektují pouze hybridomy produkující jen jeden požadovaný klon protilátek - monoklonální protilátku.
Tuto důmyslnou biotechnologii poprve vyvinuli v r.1975 G.F.Kohler a C.Milstein v laboratořích Molekulární biologie university Cambridge a Institutu imunoloogie v Basileji (za tuto metodu obdrželi Nobelovu cenu v r.1984).

Monoklonální protilátky.
a,b) Schématické znázornění a ilustrace základní struktury. c) Myší monoklonální protilátka. d,e,f) Chimérická, humanizovaná a lidská protilátka.

  Laboratorními zvířaty, používanými v procesu přípravy monoklonálních protilátek, jsou téměř vždy myši, takže primárně vzniká myší monoklonální protilátka (c). Při jejím humánním použití může někdy docházet k nežádoucím imunitním reakcím - imunogenicita v důsledku vzniku lidských-anti-myších protilátek HAMA (human anti-mouse antibodies). To jednak znemožňuje navázání monoklonální protilátky na cílový antigen a dále též může vést k imunitním anafylaktickým reakcím. Proto je snaha nahrazovat části molekul (které nekódují oblasti vazby antigenu) úseky lidského imunoglobulinu - humanizovat protilátky pomocí sofistikovaných biochemicko-genetických metod ("genetického inženýrství"). Z původní hybridonové linie, produkující myší protilátky daného zacílení, se připraví RNA a dále v reakci, katalyzované enzymovou reverzní transkryptázou, komplementární cRNA - . Polymerázovou reakcí se namnoží úsek, kódující vazebné místo pro antigen. Touto genetickou sekvencí se nahradí odpovídající úsek v genu pro lidský imunoglobulin. Takto vzniklý nový gen se vloží do vhodné recipientní savčí buňky, která pak syntetizuje monoklonální protilátku s převládajícím obsahem lidského imunoglobulinu. Humanizovaná monoklonální protilátka má konstantní úseky z lidského imunoglobulinu a pouze variabilní úsek, kódující antigenní specifitu, pochází z myší protilátky. Takto transformované protilátky mají požadovanou antigenni specifitu a vykazují jen minimální imonogenicitu. Tímto způsobem se vytvářejí chimérické (zkřížené) protilátky (obsah cca 60% lidské protilátky), humanizované (obsah více než 90% lidské protilátky), či 100% humánní protilátky - na obr. d),e),f). Čím více je protilátka "zvířecí", tím větší riziko imunogenicity lze očekávat. Humanizace monoklonálních protilátek naopak vede ke snížení nežádoucí inunogenicity, na druhé straně však i k možnému snížení jejich účinnosti...
Fragmenty protilátek
 
Čím větší je molekula bílkoviny, tím pomalejší a obtížnější je její průnik do cílových tkání. Proto se místo "celých" protilátek připravují vhodné fragmenty protilátek, obsahující jen úseky se zachovanou antigenní specifitou. Nejčastěji to jsou Fab´ fragmenty, obsahující domény nezbytné pro vazbu na antigen, nikoli však část Fc interagující efektorově.
Názvosloví monoklonálních protilátek 
Nomenklatura monoklonálních protilátek je propracována tak, aby již z názvu bylo možno poznat základní typ a nejdůležitější vlastnosti (zacílení) konkrétního preparátu (protilátky). Název se skládá ze 4 částí : předpona - označení cílové struktury - biologický typ (původ) - přípona (ta je vždy -mab: monoclonal antibody) :

Název monoklonární protilátky :
předpona - - cílová struktura - - biologický původ - - přípona
variabilní
(individuální)
- ci(r) - cévní systém
- tu(m) - nádor
- li(m) - imunitní systém
- m(o) - myší
- xi - chimérický
- zu - humanizovaný
- u - humánní
- mab
(monoclonal
antibody)

Jako příklad můžeme uvést ......, nebo rituximab - chimérická monoklonální protilátka (-xi-), jejíž variabilní část, zprostředkovávávající kontakt s antigenem CD20 tumorových buněk (-tu-), je myšího původu a zbytek protilátky je lidského původu.
  V literatuře se někdy uvádějí i další podrobnější dělení - v cílové struktuře pro konkrétní typy nádorů (
-co(l)- nádor tlustého střeva, -go(v)- nádor vaječníku, -ma(r)- nádor prsu, -me(l)- melanom, -neu(r)- nervový systém, -pr(o)- nádor prostaty, -vi(r)- viry. .....), v biologickém původu další možnosti (-a- krysa, -e- křeček, -i- primáti, .....); s těmito názvy se však v praxi nesetkáváme... U některých preparátů se kromě samotné monoklonální protilátky uvádí i název biochemicky konjugované látky (např. ibritumomab tiuxetan - ......).
Biologické účinky monoklonálních protilátek 
Aby se mohl navodit požadovaný efekt
(terapeutický či diagnostický), musí se nejprve protilátka dostat k cílovým tkáním a buňkám. Monoklonální protilátky se aplikují intravenózně pomalou infuzí roztoku. .... Monoklonální protilátky mají poměrně velké molekuly o hmotnostech kolem 150kDa, min. 100-krát větší než běžná cytostatika. Proto mají pomalejší distribuční kinetiku a hůře pronikají do nádorové tkáně, s pomalou difuzí přes intersticiální prostor. Jejich distribuce v nádoru bývá nehomogenní, zvláště u větších nádorů.
  Monoklonální protilátky mají schopnost reagovat s konkrétním antigenem, proti němuž jsou zacíleny. Pokud je cílovou struturou receptorový ligand, dochází k neutralizaci tohoto ligandu. Je-li cílová struktura receptorem na povrchu buněčné membrány, dochází k zablokování signální cesty, která je s ním spojena. Řada monoklonálních protilátek má tak inhibiční účinky pro určité ligandy a signální dráhy
(či někdy i stimulační).
  Častým cílem léčby je likvidace určitého druhu buněk - depleční proces. Podmínkou vazby na cílové buňky je přítomnost příslušných receptorů. Vazbová antigenní komplementarita protilátky je dána variabilními úseky na koncích řetězců Fab, zatímco fixní úsek Fc zprostředkovává následné efektorové funkce na cílové buňky. Po úspěšném navázání protilátky může docházet ke třem různým mechanismům výsledného cytocidního účinku :
- Aktivace komplementů - membránových glykoproteinů C1-C9, které svými proteolytickými účinky atakují cytoplasmatické buněčné membrány a způsobují jejich penetraci. Buňka zaniká a uvolněné chemické látky způsobují zánětlivou reakci s kumulací leukocytů
(srov. s §5.2, pasáž "Mechanismy buněčné smrti").
- Indukce fagocytózy - fixní Fc oblast navázané protilátky
(dolní část písmene "Y" ve schématu) se specificky váže na Fc receptor některých typů leukocytů, zejména makrofágů, které tak rozpoznávají a následně fagocytují nádorové buňky.
- Indukce apoptózy po vazbě protilátky na buněčný povrch, s destrukcí mitochondrií a proteolytickým kaspázovým řetězcem
(podrobný výklad v §5.2., pasáž "Apoptóza"; na obrázku vpravo nahoře "Vnější signální cesta apoptózy").
Imunogenicita monoklonálních protilátek 
Monoklonální protilátky, jakožto imunitně aktivní agens, mohou po aplikaci do organismu vytvářet "protilátky proti protilátkám", které mohou jejich účinek neutralizovat a navíc způsobovat nežádoucí anafylaktické účinky - bylo již diskutováno výše. Nejčastěji se imunogecita vyskytuje u myších protilátek (HAMA, ve cca 10%), ojediněle u chimérických, velmi vzácně i u hamanizovaných. Před použitím myších protilátek je proto žádoucí provést laboratorní biochemický test na HAMA protilátky, jeho příp. pozitivita by pak měla být kontraindikací k použití těchto přípravků.
Použití monoklonálních protilátek 
Vedle onkologie (viz níže) se monoklonální protilátky používají i proti autoimunitním onemocněním, proti rejekci transplantovaných orgánů, zánětlivým onemocněním. Též jako antibakteriální a protivirové.
  Monoklonální protilátky se v onkologii používají především k samostatné cílené biologické terapii nádorových onemocnění (viz níže). Kromě toho se na ně mohou navázat cytotoxické látky či radioisotopy, které tyto protilátky pouze "navádějí", přibližují nebo vázají k cílovým buňkám - vznikají protilátkové konjugáty s vhodnými efektorovými složkami.
Radioaktivně značené protilátky - radioimunokonjugáty 
Důležitou novou metodou biologicky cílené terapie nádorových onemocnění je spojení cílené vazby monoklonálních protilátek s biologickými účinky ionizujícíího záření z radionuklidů. Radioimunokonjugáty mají v molekule protilátky navázán beta či alfa radionuklid k biologicky cílené radionuklidové terapii - viz níže "
Radioisotopová terapie otevřenými zářiči". Monoklonální protilátka zde neslouží jako primární terapeutikum, ale zajišťuje "dopravení" a přiblížení radioaktivní látky k nádorovým buňkám. Výhodou těchto radioimunokonjugátů je, že pro dosažení biologického účinku není potřeba jejich navázání na každou nádorovou buňku, ale emitované záření efektem "křížové palby" má akční rádius několik desítek buněčných průměrů (viz níže obr.3.6.8 v části "Radioisotopová terapie"). Jsou proto účinné i v okolních buňkách, které nemají dostatečnou expresi nádorového antigenu.
Některé monoklonální protilátky, označené gama nebo pozitronovými radionuklidy, se používají v nukleární medicíně jako radioindikátory při scintigrafické diagnostice - §4.8 "
Radionuklidy a radiofarmaka pro scintigrafii", pasáž "Imunoscintigrafie". Je to především v nádorové diagnostice, ale i např. v diagnostice zánětlivých ložisek pomocí antigranulocytárních monoklonálních protilátek.
Monoklonální protilátky v onkologii 
V onkologické terapii se používá řada monoklonálních protilátek, některé z nich stručně vyjmenujeme :
 
Cetuximab - chimérická monoklonální protilátka, která se kompetitivně váže na extracelulární doménu epidermálního růstového faktoru EGFR (HER1) a inhibuje vazbu dalších možných aktivátorů růstu tumoru; podobné účinky má panitumumab. Trastuzumab (herceptin) funguje jako monoklonální protilátka proti HER2 (Human Epidermal Receptor), váže se na extracelulární doménu HER2 a blokuje tím přístup epidermálního růstového faktoru k jeho receptoru; tím se zabrání aktivaci signální dráhy buněčných pochodů a růstu nádoru (HER2 - pozitivního). Podobné účinky má pertuzumab, který se váže na dimerizační doménu HER2 a tím brání jeho dimerizaci s dalšími receptory skupiny HER. Pro zvýšení účinku blokády HER2-signalizace se zkouší kombinace trastuzumab+pertuzumab (příp. +docetaxel), která vykazuje synergní aktivitu. U hormonálně dependentních nádorů se zkouší i kombinace herceptinu s inhibitory aromatázy (jako je anastrozol nebo ietrozol). A obecně herceptin v kombinaci s chemoteraputiky kapecitabinem nebo 5-fluorouracielem a cisplatinou je indikován u různých HER2-pozitivních metastazujících nádorů.
Bevacizumab (Avastin) je humanizovaná monoklonální protilátka proti vaskulárnímu endotelovému růstovému faktoru VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor - odtud "ci"), která vychytává cirkulující VEGF v plazmě a tím vede k inhibici nádorové neoangiogeneze. Často používaným preparátem je rituximab - chimerická monoklonální protilátka typu IgG1, specificky namířená proti CD20 antigenu u maligních B-lymfomů.
Ipilimumab je monoklonální protilátka způsobující aktivaci cílení CTLA-4, kde cytotoxické T-lymfocyty mohou rozpoznat a ničit nádorové buňky (vypíná inhibiční mechanismus a umožní T lymfocytům fungovat). Používá se pro léčbu melanomu, nemalobuněčného plicního karcinomu, ca močového měchýře a ca prostaty.
Nivolumab je lidská IgG4 anti-PD-1
monoklonální protilátka, rovněž fungující jako inhibitor kontrolního uzlu, blokujícího aktivovaným T-lymfocytům útok na nádorové buňky. Používá se rovněž u maligního melanomu (v kombinaci s ipilumomabem), ca plic a ca ledvin.
Atezolizumab působí jako inhibitor ligandu PDL1 programované buněčné smrti. Používá se především u nemalobuněčného ca plic.
  Dalším možným mechanismem, spolupodílejícím se na protinádorovém účinku některých monoklonálních protilátek, je "označení" buňky, na jejímž povrchu je přítomen příslušný receptor; takto označené buňky jsou pak napadány a likvidovány imunitními procesy organismu. Účinnost monoklonálních protilátek v nádorové léčbě je závislá na přítomnosti a funkčnosti příslušných receptorů na membránách nádorových buněk. Pokud je těchto receptorů málo, nebo jsou nefunkční či zmutované, je protilátka neúčinná...
  Monoklonální protilátky též mohou být "nositeli", na něž se naváže vhodné chemoterapeutikum či radionuklid. Nejčastěji používaným radioaktivním preparátem tohoto druhu je Ibritumomab Tiuxetan značený
90Y (Zevalin) pro non-hodgkinovské lymfomy; další podrobnosti viz níže "Radioisotopová terapie", pasáž "Radioimunoterapie".
l Mimetické protilátky, Affibody
Vedle "pravých" monoklonálních protilátek se používají i tzv. mimetické protilátky - peptidy nebo malé bílkoviny (s molekulovou hmotností cca 3-20 kDa), které se stejně jako protilátky mohou vázat na antigeny, ale které strukturně nejsou podobné příslušným protilátkám
(název pochází z řec. mimesis = mimikry, napodobit, imitovat). Hlavním představitelem těchto látek jsou tzv. affibody skládající se ze tří šroubovic s 58 aminokyselinami s molekulovou hmotností cca 6kDa. Ve fázi vývoje je jejich použití pro diagnostické zobrazování a cílenou terapii.
l Inhibitory kináz (multikinázové inhibitory) jsou látky, které blokují signální dráhy určitých kináz (jedné nebo několika), čímž tlumí buněčné dělení a stimulují apoptózu. Může to vést ke zpomalení růstu tumoru a útlumu nádorové angiogeneze. Kinázy jsou enzymy (§5.2, část "Buňky - základní jednotky živých organismů", pasáž "Proteiny, enzymy, kinázy"), které přenášejí fosfátovou skupinu z adenozintrifosfátu ATP na akceptor, který má OH-skupinu - vznikne fosforester akceptorové molekuly. Tyrozinkináza přenáší fosfát na hydroxylovou skupinu cyklické aminokyseliny tyrosinu vázaného v proteinu, čímž aktivuje příslušnou bílkovinu. Inhibitory tyrozinkináz (tiniby) jsou malé molekuly, které se váží na příslušné místo v ATP (adenozintrifosfát) a zabraňují tím fosforylaci látek, které jsou součástí intracelulárních signálních drah, kterými se chemický signál, zachycený receptorem na povrchu buňky přenáší k cílovým strukturám v cytoplasmě nebo v jádře. Jedním z důležitých cílů biologické léčby je signální dráha receptoru epidermálního růstového faktoru EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor), označovaného též jako lidský epidermální receptor Her-1 (Human Epidermal Receptor 1), což je transmembránový glykoprotein (relativní molekulové hmotnosti cca 170000). Další kináza, ovlivňující regulaci buněčného růstu včetně angiogeneze, je serin/threoninová kináza mTOR (mammalian target of rapamycin). Inhibitory mTOR tak mohou spolupůsobit zvláště útlumem angiogeneze.
Inhibice kináz, podílejících se na onkogenních signálních drahách, může potlačit proliferaci daného klonu nádorových buněk. Určitou výhodou těchto látek je, že (na rozdíl od velkých molekul proteinů) mohou do buněk pronikat pasivním transportem
, takže jejich účinnost není vázána na přítomnost příslušných receptorů na membránách nádorových buněk.
Gefitinib je derivát chinazolinu, inhibující tyrozinkinázovou aktivitu růstového receptoru EGFR (zvláště při aktivační mutaci EGFR), podobný účinek má erlotinib. Lapatinib se váže na na nitrobuněčné části růstového receptoru HER2 a inhibuje jeho tyrozinkinázovou aktivitu; funguje i jako duální inhibitor - kromě HER2 působí i na intracelulární aktivitu receptoru HER1 (tj. EGFR). Imatinib blokuje především BCR-ABL tyrozinkinázu u některých druhů leukemie; novější a účinnější inhibitory tohoto druhu jsou nilotinib a dasatinib. Multikinázové inhibitory sunitinib a sorafenib potlačují kinázovou aktivitu receptorů pro destičkový růstový faktor, pro VEGFR a další (KIT, FLT3,...) - působí jako inhibitory angiogeneze. Pro tento účel se zkoušejí i nové inhibitory mTOR kinázy temsirolimus a everolimus (jsou to deriváty rapamycinu - sirolimu zmíněného výše v kategorii "antracyklinová antibiotika"), které blokují signální dráhu fosfatidylinositol-3-kinázy Pl3K/Akt/mTOR. Zkouší se též kinázový inhibitor vemurafenib, který cíleně inhibituje V600-mutovanou formu B-raf proteinu; vykazuje slibné výsledky v terapii maligního melanomu.
V některých případech je užitečné kombinovat terapii monoklonální protilátkou a příslušným tyrosinkinázovým inhibitorem - např. u HER2 pozitivního tumoru aplikovat trastuzumab a následně lapatinib.
l Aptamery (lat. aptus=schopný, řec. meros=díl) jsou krátké fragmenty RNA nebo DNA (oligonukleotidy, peptidy; molekulové hmotnosti 8-12kDa) - speciálně připravené a sekvenované ligandy s vysokou vazebnou afinitou ke specifickým cílovým molekulám. Nabývají různé trojrozměrné struktury, jsou schopné se navázat na různé biomolekuly (protilátky, růstové faktory, hormony, enzymy, aminokyseliny). Mohou fungovat jako cílené inhibitory a též jako "nosiče" vhodné léčebné látky - "eskortní" aptamery. Jejich použití, zatím experimentální, je alternativní k monoklonálním protilátkám. Aptamery lze v širokém sortimentu vyrábět uměle biochemickými metodami: RNA slouží jako "knihovna" nukleotidů, z nichž se opakovanými kombinacemi s nádorovými antigeny a selekcemi připravují ligandy požadovaných vlastností (metoda SELEX). Takto vytvořené vyselektované aptamery lze pak sekvenovat a vyrábět je uměle biochemickými metodami; v tom mají výhodu oproti monoklonálním protilátkám (které se připravují imunizací). Příkladem je pegaptanib, který se váže na vaskulární růstový faktor VEGF a zabraňuje mu tak ve stimulaci angiogeneze (zatím se používá v oftalmologii). Perspektivní by mohlo být označení aptamerů radionuklidy - buď g-radionuklidy pro scintigrafickou diagnostiku, nebo b či a radionuklidy pro biologicky cílenou radionuklidovou terapii. Zkouší se např. Anti-tenascin-C aptamer značený 99mTc a 111In (pro glioblastom), nebo Anti-MUC1 aptamer značený 99mTc či 186Re (pro ca prsu).
Biologická léčba nádorových onemocnění zahrnuje i několik dalších speciálních postupů:
 
l Genová terapie nádorů je zatím ve stádiu laboratorního vývoje, avšak lze očekávat její výraznější uplatnění v blízké budoucnosti . Rozpracovávají se dvě odlišné cesty genové nádorové terapie:
- Přímočarý postup se uvnitř nádorových buněk snaží cílenou změnou "napravit" genetickou odchylku, která vedla k maligní transformaci buněk. Obtížnost tohoto přístupu spočívá nejen v laboratorní biochemické náročnosti zavedení konkrétní genetické informace pomocí vhodného RNA-vektoru a reverzní transkriptázy, ale i ve skutečnosti, že na maligní transformaci buněk se podílí několik různých genetických změn (mutací). A to pravděpodobně nejen změny ve známých kódujících sekvencích DNA, ale i v dosud neprobádaném "genetickém smetí", "zbytečné" DNA.
- V alternativním přístupu cílem genové terapie nejsou přímo nádorové buňky, ale jiné buňky a tkáně, které pod vlivem cíleného genetického zásahu se modifikují tak, že mohou začít produkovat určité aktivní látky, které efektivně blokují nádorový růst.
l Inhibice telomerázy je zatím experimentální metoda, namířená proti jednomu ze shora zmíněných faktorů karcinogeneze: překonání Hayflickova limitu dělení buněk - jejich immortilizace - v důsledku aktivní telomerázy, působící v nádorových buňkách. Antitelomerová vakcinace se provádí aplikací telomerázy do organismu, s cílem vyvolat imunitní reakci, která by likvidovala telomerázu v nádorových buňkách a zabránila by tak jejich neomezenému dělení. Bohužel však inhibice telomerázy zasáhne i jiné buňky, jako je krvetvorba, kde telomeráza plní svou fyziologickou funkci. Experimentuje se i s kombinovanou inhibicí telomerázy spolu s inhibicí tankyrázy pro potenciaci efektu (telomeráza a tankyráza pracují "synergicky v tandemové kooperaci"). Terapie založená na inhibici telomerázy může být úspěšná pouze tam, kde je aktivní telomeráza. V poslední době však bylo zjištěno, že telomeráza není jediným faktorem immortilizace nádorových buněk, ale podobně fungují i mechanismy homologní rekombinace sekvencí telomerů (je diskutováno v §5.2, část "DNA, chromosomy, telomery"). Tato "špatná zpráva" poněkud snižuje slibný terapeutický potenciál telomerázy...
l Hormonální terapie nádorů je založena na skutečnosti, že některé druhy nádorových buněk obsahují receptory na hormony - jsou hormonálně dependentní, jejich vznik a rozvoj je závislý na hladině určitých hormonů. V nádorových buňkách ca prsu jsou receptory pro estrogeny, v nádorech prostaty pro androgeny. Růst nádorových buněk mohou inhibitovat hormony s opačným účinkem (antagonisté hormonů), nebo zamezení syntézy hormonů (kastrace u ca prostaty, ovariektomie u ca mamy); oba postupy se často kombinují. Další možností je zablokování receptorů u hormon-dependentních forem nádorů (zvláště ca prsu), které vede k zastavení množení nádorových buněk. Pro tento účel se používají selektivní modulátory estrogenových receptorů, jako je tamoxifen. Inhibitory aromatázy (enzym účastnící se syntézy estrogenů z testosteronu, vzniká estradiol) jako je anastrazol, ietrezol, formestan, rovněž blokují tvorbu estrogenů.
l Imunoterapie obecně představuje cílený zásah do imunitního systému organismu za léčebným účelem - obnovit, posílit, nebo modifikovat funkce imunitního systému. Při rozvinutém onkologickém onemocnění imunitní systém na nádorové buňky vlastního těla bohužel zpravidla nereaguje (imunosuprese). Jedním z cílů nádorové imunoterapie je označit a "zviditelnit" nádorové buňky pro imunitní systém organismu, který se pak může "postarat" o jejich likvidaci. Genetické změny v nádorových buňkách mají m.j. za následek vznik nových antigenů, odlišných od buněk nenádorových. Tyto nádorové antigeny se mohou stát žádoucím terčem pro imunitní reakce, ovšem jen tehdy, když je imunitnímu systému vhodně "naservírujeme".
  Jako vektor pro tento účel imunitní protinádorové vakcinace jsou zvláště vhodné speciální buňky ze skupiny bílých krvinek, tzv. dendritické buňky imunitního systému s četnými výběžky na povrchu
(řec. dendron = strom, buňky mají stromečkovitě větvené výběžky - dendrity). Tyto buňky zahajují imunitní reakce, rozlišují cizí a organismu vlastní látky (mohou rozpoznat různé antigeny, včetně nádorových buněk), jsou schopné fagocytózy cizorodých částic. Následně dozrávají, vystavují na svém povrchu části z pohlcených proteinů (v našem případě nádorové antigeny) a tím mohou aktivovat efektorové T-lymfocyty, které dokončí "likvidační" imunitní odpověď za účasti monocytů, transformujících se v makrofágy. Dendritické buňky se tak mohou stát účinným nástrojem autologní buněčné imunoterapie, která stimuluje vlastní imunitní systém organismu tak, aby se "zapojil do boje" proti nádorovému onemocnění.

Postup protinádorové imunitní vakcinace sestává z několika etap:
- Odběr vzorku nádorové tkáně, izolace a kultivace buněk nádorové linie;
- Odběr periferní krve, separace leukocytů a monocytů leukoferézou;
- Vypěstování kultivací in vitro nativních (nezralých) dendritických buněk;
- Aktivace dendritických buněk pohlcením buňek dané nádorové linie (jejich antigeny);
- Z aktivovaných (zralých) dendritických buněk, které na svém povrchu vystavují nádorové antigeny, se připraví výsledná vakcína, která se aplikuje zpět do organismu;
- Aktivované dendritické buňky migrují do lymfatických uzlin, kde aktivují efektorové T-lymfocyty;
- Aktivované cytotoxické T-lymfocyty rozpoznávají a likvidují nádorové buňky (N).

Dendritické buňky lze získat několikadenní kultivací z monocytů, extrahovaných z periferní krve pacienta *). Kromě toho se odebere vzorek nádorové tkáně. Jestliže pak necháme (in vitro, s použitím rozrušených či apoptických nádorových buněk) pohltit dendritickým buňkám nádorové antigeny z dané nádorové tkáně a takto stimulované je následně vpravíme zpět do organismu, mají schopnost vybudit imunitní systém tak, aby "bojoval" i proti původním nádorovým buňkám. Následně aktivované efektorové T-lymfocyty se vydají do nádorového ložiska a selektivně napadají nádorové buňky. Metoda je zatím ve stádiu experimentálních klinických studií. 
*) Pro získání většího množství leukocytů a monocytů se používá speciální odběrová separační metoda zvaná leukoferéza či leukaferéza (řec. leukos=bílý, jedná se o bílé krvinky - leukocyty; afairesis=odebrat): krev cirkuluje přes odstředivou separační jednotku, kde jsou oddělovány leukocyty, zatímco ostatní složky krve (především plasma) se vrací zpět do oběhu pacienta.
   I když nádorové buňky produkují antigeny, které v zásadě imunitní systém může použít k jejich identifikaci a následné cílené likvidaci pomocí cytotoxických T-lymfocytů (CTL), uplatňuje se zde inhibiční mechanismus antigenu asociovaného s proteinem CTLA-4, jehož vazba na receptor CTL vypne cytotoxickou reakci. Tento mechanismus na jedné straně zabraňuje nadměrným nepříznivým imunitním reakcím (autoimunita), na druhé straně však umožňuje aby nádorové buňky mohly přežít. K posílení protinádorové CTL imunity se osvědčila monoklonální protilátka anti-CTLA-4 ipilimumab (MDX-010), která se váže na CTLA-4, blokuje jeho inhibiční funkci a umožňuje CTL i nadále ničit nádorové buňky.
   Další nově zkoušenou metodou založenou na imunitním systému je blokátor proteinu CD47 - anti-CD47. Protein CD47 se fyziologicky vyskytuje na povrchu krevních buněk a jeho úkolem je chránit je před vlastními bílými krvinkami. I mnohé nádorové buňky však mají na svém povrchu protein CD47, který je chrání před bílými krvinkami a imunitní systém je proto nemůže zlikvidovat. Aplikací blokátoru anti-CD47 se imunitní systém vybudí k likvidaci nádorových buněk. Dochází sice také k úbytku krevních buněk, které je třeba doplnit...
   Do kategorie imunoterapie ostatně patří i shora uvedené monoklonální protilátky. Molekulární biologickou chemoterapii (imunoterapie, monoklonální protilátky) je často vhodné kombinovat s klasickými cytostatiky - pro posílení terapeutického účinku. Používá se např. kombinace docetaxel s trastuzamabem, 5-fluorouracil+oxaliplatina (FOLFOX), nebo 5-fluorouracil+irinotekan (FOLFIRI), s bevacizumabem nebo cetuximabem, kapecitabin s trastuzumabem nebo lapatinibem a řada dalších. V poslední době se zkouší aplikace cytostatik a monoklonálních protilátek značených terapeutickými beta-radionuklidy, což představuje kombinovanou molekulární chemo-radioterapii. Některé takové metody a preparáty jsou zmíněny níže v části "Radioisotopová terapie", pasáž "Radionuklidová terapie nádorů a metastáz" a "Radioimunoterapie".
   V některých případech se pozoruje synergický efekt imunoterapie a radioterapie. Vzácně se vyskytuje tzv. abskopální efekt (tj. mimocílový - lat. ab = mimo,pryč; scopium = terč, cíl, úhel pohledu), kdy po lokální radioterapii určité nádorové léze ustoupí systémově i další léze, které nebyly ozářeny; radioterapie může navodit imunoefekt proti dalším metastázám téhož nádoru (podrobněji v §5.2, pasáž "Bystander-Abscopal efekt").

Alternativní metody
Vedle chemoterapie a radioterapie se občas používají nebo zkoušejí i některé alternativní metody nádorové terapie. Zmíníme dvě založené na teplotě:

¨ Hypertermie
- lokální zahřátí cílové tkáně na teplotu vyšší než 43°C, způsobující inhibici tvorby DNA a proteinů, spolu se snížením vaskularizace tumoru. Nádorové tkáně reagují na zahřátí zpravidla citlivěji než normální zdravé tkáně. Ve zdravé (normálně perfundované) tkáni dochází při zahřátí k vazodilataci, čímž je teplo krví účinněji odváděno a ohřev je nižší. Neoangiogenezí vzniklé cévy v nádoru jsou chaotické, funkčně nedokonalé a příp. stlačené masou nádoru. Nádorové cévy nejsou schopny účinně regulovat průtok krve, takže při zahřátí nádoru nedochází k vazodilataci a nádor se zahřívá více než okolní zdravé tkáně. Především objemné a hypoxické nádory, které jsou málo citlivé na radioterapii, jsou proto vhodné k léčbě hypertermií.
  Při teplotách vyšších než 43°C začíná docházet k denaturaci proteinů
(m.j. i proteinů buněčných membrán a mikrotubulů, způsobující změny membránových potenciálů a koncentrací iontů), což vede k buněčné smrti, převážně nekrózou. Kromě toho při tepelném stresu dochází k expresi proteinů teplotního stresu HSP (Heat Shock Protein), nejčastější je Hsp70, které kromě svého protistresového účinku (vážou se na hydrofobní sekvence aminokyselin částečně poškozených proteinů, kterým umožňují opravu do správného prostorového uspořádání; dále podporují odbourávání poškozených proteinů) svou "chaperonovou" aktivitou umožňují vazbu na antigeny a jejich transport na membrány buněk, kde jsou tyto antigeny prezentovány (prostřednictvím transmembránového glykoproteinu MHC 1) a tím stimulují imunitní systém - vznik cytotoxických T-lymfocytů specifických pro daný typ nádoru. Dále, enzymatické reparační mechanismy buněk (jako je excizní reparace, homologní rekombinace, non-homologní end-joining - viz §5.2, pasáž "Reparační procesy") jsou tepelně citlivé - termolabilní. Toho může být využito pro synergetický účinek kombinace hypertermie s radioterapií či chemoterapií - termoradioterapie (hypertermická radioterapie) či termochemoterapie.
   Neivazivní zahřátí nádoru uvnitř těla se dá dosáhnout elektromagnetickými vlnami nebo ultrazvukem. V poslední době se jeví perspektivní metoda vysoce intenzívního fokusovaného ultrazvuku HIFU (High-Intensity Focused Ultrasound). Fokusace ultrazvukových vln se dosahuje pomocí speciálně tvarovaného (konkávně zakřiveného) transduktoru. Ultrazvuk o vysoké intenzitě se cíleně zaměří na nádor, uvnitř něhož se energie přemění na teplo. Teplota tkáně se zvýší až na 65°C, při níž dochází k termální ablaci - teplota usmrcuje nádorové buňky, ale při správném zacílení nepoškozuje okolní zdravé tkáně. Rychlé a krátkodobé zvýšení lokální teploty (během 2-3 sekund) ničí cílovou tkáň koagulační nekrózou - nádor doslova "uvaříme", přičemž okolní struktury nejsou poškozeny. HIFU terapie je vhodné provádět při navigaci magnetickou rezonancí MRI.
   Hypertermická metoda by dále mohla aktivovat chemoterapeutické léky přímo v nádorech. Chemoterapeutikum se "zabalí" do mikroskopických částic (liposomů - částic obalených tukovou vrstvou), které jsou citlivé na teplo, a aplikují se do krevního oběhu. Při normální teplotě organismu cca 37°C procházejí částečky nerušeně krevními cévami a nemají na organismus žádné toxické účinky. Když se takto dostanou do nádoru, mohou být fokusovanými vlnami HIFU lokálně zahřáty na teplotu vyšší než 42°C, při níž se liposomový obal stává porézním a léčebná látka se uvolňuje přímo do nádoru. Terapeutický účinek medikamentu se tak cíleně uplatňuje v nádoru, s minimalizací nežádoucích vedlejších účinků v ostatních částech organismu.
¨ Kryoterapie (řec. kryos=chlad)
(zvaná též kryochirurgie) spočívá v aplikaci velmi nízkých teplot za účelem destrukce cílové tkáně (kryodestrukce). Používá se v různých medicínských oborech (dermatologie, oftalmologie, gynekologie, chirurgie) i pro léčení nemaligních onemocnění. V onkologických indikacích se jedná o destrukci nádoru zmrazením pomocí zavedené mrazicí sondy - kryokauteru, chlazeného většinou kapalným dusíkem.
Prudké zmrazení tkáně způsobuje její poškození tvorbou ledových krystalků uvnitř i vně buněk, s následnou nekrózou zmrazených buněk. Pro dosažení žádoucího efektu je nutno cílovou tkáň ochladit na teplotu pod -20°C vysokou mrazicí rychlostí cca 30°C/sec. Při pomalém zmrazování by docházelo k dehydrataci buněk, které by po rozmrazení mohly přežít. Následující rozmrazení by naopak mělo probíhat podstatně pomaleji, aby buňky byly po delší čas vystaveny mechanickému poškozování rekrystalizujícím ledem a též toxickému působení intracelulární tekutiny, v níž prudce vzrostla koncentrace solí a iontů. Metoda kryoterapie se používá u nádorů přístupných přímému přiložení kryokauteru, nejčastěji u kožních nárorů.
 
Pozn.: Problematiku chemoterapie a dalších neradiačních metod jsme zde nastínili jen stručně a okrajově, pro komplexnost výkladu pricipů a současných možností nádorové terapie; další podrobnosti složitých biochemických reakcí (často dosud ne zcela prozkoumaných) při chemoterapii a biologické léčbě leží již mimo rámec našeho pojednání o radioterapii, navíc fyzikálně zaměřeného...
Radioterapie 
nádorových onemocnění je založena na účincích ionizujícího záření na živou tkáň
(mechanismy těchto účinků jsou podrobněji popsány v §5.2 "Biologické účinky ionizujícího záření"), kdy dostatečně vysoké dávky záření jsou schopny inaktivovat a usmrcovat buňky, v tomto případě buňky nádorové. V nádorové tkáni je potřeba zlikvidovat především kmenové klonogenní buňky, jejichž neomezené dělení způsobuje nádorové onemocnění. Významný podíl na zastavení nádorového růstu může mít i radiační poškození cévního zásobení nádoru. Radioterapie tak může být účinnou lokální (resp. lokálně-regionální) metodou terapie nádorových onemocnění (a příp. i některých jiných ložiskových onemocnění a poruch).
   Cílem klasické radioterapie je reprodukční sterilizace klonogenních nádorových buněk pomocí radiačně indukované apoptózy. Stereotaktická radioterapie navíc umožňuje i ablativní přístup - okamžitou likvidaci buněk nekrózou, vyvolanou vysokou jednorázovou dávkou záření.
   Radiační likvidace nádorových buněk může být součástí účinné kurativní terapie s cílem úplného vyléčení nádorového onemocnění, zvláště v lokalizovaném stádiu. V těžších a pokročilejších případech pak paliativní terapie, zmírňující a zpomalující průběh onemocnění a jeho obtíží. Po chirurgickém odstranění nádorového ložiska se často aplikuje tzv. adjuvantní radioterapie - pomocná, podporující či zajišťovací léčba po operaci, pro snížení rizika recidivy v důsledku možného mikrorozsevu v okolí původního nádoru. V určitých případech se používá i preoperační tzv. neoadjuvantní radioterapie před chirurgickým výkonem - pro redukci rozsahu nádoru
("downstaging") a tím zlepšení jeho operability, jakož i pro omezení viability nádorových buněk a tím snížení rizika lokální či metastatické infiltrace (při operaci nádoru se mohou uvolňovat nádorové buňky do okolí, lymfatického systému a do krevního oběhu). Chirurgický výkon se pak provádí asi za 6 týdnů po radioterapii, kdy již odezní akutní radiační příznaky a ještě nenastoupí pozdní změny (viz níže "Vedlejší účinky radioterapie - radiotoxicita").
   Ojediněle se používá peroperační (intraoperační) radioterapie - přímé ozáření nádorového ložiska nebo jeho zbytku, obnaženého při operaci. Tato metoda je komplikovaná tím, že je potřeba buď instalovat ozařovací přístroj na operační sál, nebo mít možnost rychlého transportu pacienta na ozařovnu a pak zpět na operační sál. Z tohoto hlediska jsou výhodné mobilní přístroje s miniaturizovanou rentgenkou či elektronovým dělem a terčíkem, který se přikládá k cílovému ložisku (např. dutině po resekci vlastního nádoru) a ozařuje jej nízkoenergetickým X-zářením (o energii několika desítek keV) s vysokou dávkou a ionizační hustotou. Lze v principu použít i při laparoskopických operacích.
  
Radioterapii nádorových onemocnění bude věnována převážná část tohoto §3.6.
Kombinovaná chemo-radioterapie 
Pro zlepšení výsledků nádorové léčby je v některých případech užitečné obě shora zmíněné terapeutické modality kombinovat (konkomitantní - průvodní, doplňující terapie, speciální případ multimodální léčby). Přínos simultánní aplikace chemoterapie s radioterapií může být v zásadě trojího druhu:
l Aditivní účinek - účinek radioterapie a chemoterapie pro likvidaci nádorových buněk se sčítá (bez přímé vzájemné závislosti). Aditivní efekt chemoterapie nastává jednak u ozařovaných buněk cílového objemu, jednak může chemoterapie způsobovat i eliminaci a útlum mikrometastáz mimo ozařovaný objem.
l Radiosenzibilizační účinek - chemoterapie zesiluje biologický účinek ionizujícího záření na buňky (zvýšenou fragilitou DNA v důsledu chemicky navázaných cytostatik, inhibicí reparačních mechanismů DNA, či vhodným časovým ovlivněním buňečného cyklu do fáze citlivější k záření, např. G2) - potenciace radioterapie. Jedním z takových cytostatik, které zvyšuje citlivost nádorových buněk k radioterapii, je sirolimus (rapamycin - byl zmíněn výše jako antracyklinové antibiotikum); kombinace sirolimus+radioterapie je z hlediska nežádoucích účinků lépe tolerována, než kombinace radioterapie s většinou jiných chemoterapeutik.
U nádorů se zvýšenou expresí růstových receptorů EGFR (=HER1) a HER2 je zpravidla zvýšená radiorezistence, neboť vnitřní signální dráhy těchto receptorů se podílejí na aktivaci reparačních procesů DNA při poškození ionizujícím zářením. Aplikací cílené biologické léčby proti receptorům růstových faktorů - cetuximabu, trastuzumabu, gefitinibu, lapatinibu a pod., se přeruší signální dráhy růstových faktorů, sníží se reparační kapacita DNA a tím lze očekávat zvýšení radiosenzitivity nádoru.
l Anti-repopulační účinek - cytostatika a zvláště některé preparáty cílené biologické léčby, jako jsou monoklonální protilátky proti růstovým faktorům, snižují repopulaci nádorových buněk během časově protrahované frakcionované radioterapie, což vede k účinnější likvidaci větší frakce nádorových buněk účinkem záření.
  U chemosenzitivních nádorů může chemoterapie též způsobit zmenšení objemu, jakési "scvrknutí", nádoru (podobný efekt jako u neoadjuvantní chemoterapie). Takový zmenšený nádor je pak snadněji léčitelný radioterapií jednak samotným zmenšením počtu nádorových buněk, jednak příp. zlepšeným prokrvením a oxygenací, což vede ke zvýšené radiosenzitivitě v důsledku kyslíkového efektu. Výsledné efekty chemo-radioterapie jsou podrobněji analyzovány níže v části "
Predikce radioterapeutického efektu".

Fyzikální a radiobiologické faktory v radioterapii
Optimálního terapeutického účinku záření se dosahuje koprodukcí dvou druhů faktorů:
 
¨ Fyzikální faktory - selektivní zavedení dostatečně vysoké dávky záření do patologického ložiska vhodnou ozařovací technikou, s využitím fyzikálních vlastností záření. Tyto fyzikální aspekty budeme podrobně rozebírat ve většině textu této kapitoly; zde nejprve stručně rozebereme aspekty radiobiologické:
¨ Biologické faktory - druh nádoru a vlastnosti okolní zdravé tkáně. Pro radioterapii je velmi důležitá radiosenzitivita konkrétního druhu nádoru, jakož i rozdíl v citlivosti na záření mezi nádorovou a zdravou tkání *). Vysoce radiosenzitivní jsou lymfomy, leukemie, seminom. Středně radiosenzitivní jsou karcinomy, např. adenokarcionom prostaty. Radiorezistentní jsou gliomy, sarkomy, melanom, spinocelulární karcinom kůže.
*) Právě riziko poškození okolních zdravých tkání a orgánů je hlavním limitujícím faktorem dopravení dostatečně vysoké dávky do nádorového ložiska. Kritickým orgánem či tkání rozumíme takovou strukturu v organismu, jejíž radiační poškození by mělo vážné zdravotní následky, či v případě životně důležitých orgánů dokonce smrt. Při radioterapii proto nesmí být překročena určitá tzv. toleranční dávka v těchto kritických orgánech, aby nedošlo k jejich ireverzibilnímu poškození.
Terapeutický poměr 
Pro možnost dosažení dobrého kurativního efektu radioterapie často tedy není nejdůležitější vlastní radiosenzitivita nádorové tkáně, jako spíš poměr radiosenzitivity nádorové a okolní zdravé tkáně - tzv. terapeutický poměr TR (Therapeutic Ratio). Lze jej kvantifikovat různým způsobem *): srovnáním křivek dávkové závislosti buněčného přežití N/N
0 (obr.5.2.3c) pro nádorovou a okolní zdravou tkáň (z poměru gradientů či ploch pod těmito křivkami), nebo s pomocí biologické efektivní dávky BED, popř. pomocí srovnání pravděpodobnostních veličin TCP a NTCP (viz níže "Predikce radioterapeutického efektu - TCP, NTCP"). Pro kvantifikaci terapeutického poměru TR tak dostáváme různé indexy TRN/No , TRBED , TRTCP , jejichž číselné hodnoty jsou odlišné a je třeba je posuzovat zvlášť. Terapeutický poměr lze zlepšit frakcionací ozáření, kombinací s chemoterapií, zlepšením oxidace nádorového ložiska (překonáním hypoxie, použitím hustě ionizujícího záření s vysokým LET) - je rozebíráno níže.
*) Terapeutické možnosti se dříve hodnotily pomocí tzv. Patersonova grafu, který znázorňuje závislost relativního počtu usmrcených nádorových buněk na dávce záření. Do téhož grafu se vynáší i závislost rizika ireverzibilního poškození okolní zdravé tkáně na dávce. V příznivém případě je křivka pro nádorovou tkáň vlevo, křivka pravděpodobnosti komplikací zdravé tkáně je posunuta vpravo. Šířka mezery mezi těmito dvěma esovitými křivkami se někdy nazývá terapeutická šíře. Složitější hodnocení se nyní provádí pomocí speciálních grafů TCP a NTCP - viz níže "Predikce radioterapeutického efektu - TCP, NTCP".
  Nádorová tkáň, která je ve stavu intenzívního (patologického) buněčného dělení, je zpravidla citlivější k záření než tkáň zdravá (je podrobněji diskutováno v §5.2). Používá se většinou frakcionované ozařování, kdy se celková dávka rozdělí do většího počtu menších denních dávek *), aplikovaných po řadu dní (cca 3-5 týdnů). Důvodem je zpravidla vyšší schopnost buněk zdravé tkáně opravit radiační poškození, než buněk nádorových. Při rozdělení dávky do většího počtu menších frakcí, aplikovaných jednotlivě po ukončení reparačních procesů v buňkách, je výsledný kumulativní biologický účinek na nádorovou tkáň zpravidla vyšší než na zdravou tkáň, která má větší regenerační schopnost. Radiobiologické aspekty frakcionace ozáření jsou stručně diskutovány níže. Radioterapeutický účinek na vlastní nádorovou tkáň se někdy vyjadřuje pomocí pravděpodobnostní veličiny TCP, definované níže.
*) Jednorázové ozáření malých lézí vysokou dávkou (nebo podstatné snížení počtu frakcí na 2-5) umožňuje sterotaktická radioterapie díky možnosti velmi přesného zacílení s menším zatížením okolních kritických tkání a orgánů.
Závislost radiačně-biologického účinku na dávce a jejím časovém rozvržení - LQ model 
Závislost deterministického radiačního účinku na dávce a jejím časovém rozvržení je podrobně analyzována v §5.2 "
Biologické účinky ionizujícího záření", část "Vztah dávky a biologického účinku", kde je zaveden tzv. lineárně-kvadratický model (LQ) - viz část "LQ model", obr.5.2.3c. Je tam též odvozena základní rovnice závislosti mezi dávkou D a přežívající frakcí buněk N/No v (semi)logaritmickém měřítku:
            -ln(N/No) = a.D + {2.[(1-e-l.T).(1-1/l.T)]/l.T}.b.D2 - ln2.T/T2r ,
kde
a a b jsou faktory udávající pravděpodobnosti poškození a a b-procesy, T je ozařovací doba, l je rychlost buněčné reparace, T2r doba zdvojení počtu buněk repopulací. Koeficient v lomené závorce {...} je tzv. Lea-Catchesidův faktor, zachycující vliv buněčné reparace během ozařování. Lineární člen a.D je dominantní pro časně reagující tkáně (s vyšší buněčnou proliferací), kvadratický člen b.D2 se výrazněji uplatňuje u pozdně reagujících tkání. Základní lineárně-kvadratická závislost N/Nona dávce (D) je ve zmenšeném měřítku pro ilustraci zobrazena i níže, na obr.3.6.0.a. Obecné rovnice LQ modelu mají spíše teoretický význam, pro praktické aplikace v radioterapii se z nich odvozují jednodušší speciální vztahy pro konkrétní ozařovací podmínky a techniky (viz níže "Frakcionace ozáření"). K těmto obecným radiačně-biologickým mechanismům přistupují v praxi i některé další individuální biologické vlivy, které je někdy obtížné zahrnout do jednoho LQ modelu.
Individuální biologické faktory - " 6 R " 
Biologický účinek ionizujícího záření ve vztahu k radiační dávce, jejímu časovém rozvržení a příp. objemové distribuci, je ovlivňován několika faktory a biologickými pochody v průběhu ozařování (jejichž názvy lze formulovat tak, aby začínaly písmenem "R"):
× Radiosenzitivita
ozařované tkáně je dána citlivostí jednotlivých buněk na radiační poškození; ta se obecně značně liší pro různé druhy tkání. V lineárně-kvadratickém modelu je radiosenzitivita implicitně obsažena v koeficientech
a a b. Každá tkáň je však ve skutečnosti heterogenní buněčnou populací, obsahující buňky s různou radiosenzitivitou - s různými koeficienty a,b: výsledná křivka přežití [ln(N/N0)](D) je pak superpozicí několika různých LQ křivek.
× Reparace
je schopnost buněk opravit své důležité struktury, především DNA, poškozené ionizujícím zářením, či jinými vlivy
(procesy buněčné reparace jsou podrobněji popsány v §5.2, část "Reparační procesy"). Reparační procesy mají časovou dimenzi: trvají určitou dobu (danou koeficientem l - rychlostí buněčné reparace), přičemž oprava musí být uskutečněna dříve, než další poškození úspěšnou reparaci znemožní. Reparační procesy, kontinuálně probíhající během ozařování, tak vedou k "efektu dávkového příkonu". V LQ modelu je reparace obsažena v dodatečném koeficientu RGş{...} u b-členu.
× Repopulace
Při expozici ionizujícím zářením část buněk hyne, avšak další buňky se normálně dělí a mohou příp. nahrazovat zničené buňky. Tuto buněčnou repopulaci a regeneraci tkáně zajišťují kmenové klonogenní buňky. Repopulace se kvantifikuje pomocí rychlosti obnovení určitého počtu buněk, nebo času T
2r zdvojení počtu buněk. V LQ modelu je repopulace zachycena v aditivním členu RPşln2.T/T2r. Předpokládá se zde exponenciální nádorový růst, což je přibližně splněno jen v počátečních fázích růstu miniaturních nádorů, se zvětšováním nádoru se rychlost růstu zpomaluje.
× Redistribuce
Různé druhy buněk v různých stádiích buněčného cyklu jsou různě citlivé k ionizujícímu záření. Během vlastní expozice tak může nastávat tzv. redistribuce buněk - změna zastoupení různých druhů buněk v tkáni *). Během ozařování více ubývá kmenových klonogenních buněk a buněk ve fázi G1 a G2 buněčného cyklu, zatímco efektorových dceřinných buněk a obecně buněk ve fázi M a S bude relativně větší zastoupení. Kmenové buňky jsou přitom radiačně citlivější než buňky mateřské (viz též §5.2); cílem radioterapie je právě likvidace kmenových nádorových buněk. Efekt redistribuce vede ke změnám intratumorózní radiosenzitivity během ozařování, jakož i ke specifickým vedlejším účinkům na zdravou tkáň*).
*) Procesy redistribuce buněk během ozařování mají složitou časovou dynamiku a dochází k nim jak u nádorové cílové tkáně, tak u zářením zasažených okolních zdravých tkání. V první části expozice rychleji ubývají kmenové klonogenní buňky, které jsou (vzhledem k rychlejšímu buněčnému cyklu) citlivější. Následuje pozvolný úbytek dceřinných efektorových buněk, čímž se snižuje funkce ozařované tkáně. Nastupuje regulační mechanismus pro zachování funkčnosti tkáně, který vede k částečné ztrátě asymetričnosti dělení kmenových buněk, které se začínají dělit symetricky vždy na dvě buňky efektorové; tím je (za cenu úbytku kmenových buněk) dočasně zachována funkčnost tkáně. Pokud expozice pokračuje, při poklesu počtu klonogenních buněk pod určitou kritickou mez (hrozící vymizením kmenových buněk a následným zánikem tkáně) nastává další regulační mechanismus spuštění zrychlené repopulace kmenových buněk, aby byla zachována jejich populace nutná pro regeneraci tkáně. Tím poklesne produkce efektorových dceřinných buněk, které již nestačí pokrýt funkční potřebu tkáně - nastává klinická manifestace deterministického radiačního účinku u zdravé tkáně, akutní radiotoxicita (srov. pasáž "Akutní nemoc z ozáření" v §5.2; o vedlejších účincích radioteratie - časné a pozdní radiotoxicitě, je stručně pojednáno níže - "Strategický cíl radioterapie"). Pokud expozice pokračuje (frakcionované ozařování) a není překročena toleranční dávka dané tkáně, mohou zmnožené kmenové buňky produkovat efektorové buňky v počtu dostatečném pro zajištění základní (byť snížené) funkčnosti tkáně; může dojít k určitému "nouzovému rovnovážnému stavu" se snížením či vymizením předchozích akutních potíží ve zdravé kritické tkáni. U nádorového ložiska je naopak žádoucí dodat dostatečně vysokou dávku k překonání repopulace klonogenních nádorových buněk - k jejich redukci až na nulovou úroveň, vedoucí k zániku nádorové tkáně.
× Reoxygenace - kyslíkový efekt
Atomy kyslíku, obsažené ve vodě a dalších molekulách v tkáni, mají dominantní úlohu v radiobiologickém účinku - ozářením vzniklé kyslíkové radikály a peroxidy účinně poškozují DNA v buňkách. Během nádorového růstu, se zvětšováním nádorové masy, často dochází k nedostatku kyslíku v buňkách, k tzv. hypoxii. K hypoxii dochází zvláště tehdy, když nádor roste rychleji než kapilární cévní síť nádorové neoangiogeneze. V hypoxických nádorových buňkách pak probíhá mnohem pomalejší metabolismus (často zůstávají v G
0 fázi buněčného cyklu) a při ozáření dochází k nižší tvorbě kyslíkových radikálů - tyto buňky mají proto sníženou radiosenzitivitu, jsou radiorezistentní. Přežívající frakce těchto radiorezistentních hypoxických buněk může být potenciálním rizikem recidivy nádorového onemocnění.
  Vlivem ozařování může dojít k určité reoxygenaci (snížení hypoxie) buněk nádorového ložiska: redukcí počtu nádorových buněk se sníží celková spotřeba kyslíku a zmenšením tumoru se též může snížit intratumorózní tlak, uvolní se kapiláry a dojde k lepšímu prokrvení a zásobení zbylých buněk. Efekt reoxygenace je pro radioterapii pozitivní - zvyšuje radiosenzitivitu nádorové tkáně *) a tím zlepšuje terapeutický efekt při použití dávek limitovaných tolerancí zdravých tkání. Kyslíkový efekt je významný především při použití řídce ionizujícího záření (nejčastěji se používá fotonové záření g či X), kde převládá nepřímý radikálový mechanismus radiačního účinku. U hustě ionizujícího záření, kde je zvýšený podíl přímého zásahového mechanismu (a též zvýšená rekombinace radikálů), je vliv kyslíku (oxygenace) na radiobiologické účinky méně významný (viz "Hadronová radioterapie")
*) Vliv obsahu kyslíku na radiosenzitivitu - tzv. kyslíkový efekt - se někdy vyjadřuje pomocí faktoru OER (oxygen enhacement ratio), udávajícího poměrné zvýšení biologické účinnosti záření za přítomnosti kyslíku (normooxidaci) ve srovnání s jeho nepřítomností. Mezi zcela anoxickou a normoxickou tkání poměr OER dosahuje hodnoty cca 2,5.
  Procesy redistribuce a reoxygenace se velmi liší mezi různymi nádorovými tkáněmi a jsou těžko předvídatelné. Je proto obtížné zavést je do LQ modelu, zpravidla se uvažují zvlášť. Všechny tyto individuální vlivy mohou mít za následek změny v radiační citlivosti buněk a tkání během ozařování, což vede k dalším odchylkám od závislostí ideálního LQ modelu. V poslední době se diskutuje i vliv tzv. bystander efektu (viz §5.2 "Biologické účinky ionizujícího záření", pasáž "Bystander-Abscopal efekt"), který by snad mohl poněkud korigovat vliv mírných nehomogenit v prozáření nádorové tkáně - zvyšovat účinek v podexponovaných částech cílové tkáně.
× Objemový faktor - Radiační volum
Šestým faktorem, který je někdy důležitý pro výsledný radiobiologický efekt v nádorové tkáni a hlavně kritických orgánech, je objemová distribuce radiační dávky - velikost ozářeného objemu (Radiated volume). Na buněčné úrovni je biologický účinek dán především velikostí dávky; stejně je tomu u lokálních tkáňových účinků. Proto u orgánů se sériovým uspořádáním funkčních částí (mícha, jícen, střevo, zrakový nerv) je výsledný radiobiologický dopad závislý na maximální lokální dávce: při vysoké lokální dávce může být sériový orgán radiačně "přerušen" s nevratným poškozením jeho funkce. Naproti tomu objemové orgány s paralelním uspořádáním funkčních částí (plíce, játra a pod.) dobře tolerují vysoké lokální ozáření, třebas i nad 80Gy (způsobující výpadek jen zanedbatelné funkční části), avšak i poměrně slabší ozáření (cca 20Gy) celého jejich objemu může výrazně porušit jejich funkci - výsledný orgánový účinek závisí na průměrné dávce na celý orgán.

O různé radiační citlivosti tkání a orgánů a jejich rozdělení na sériové a paralelní viz
§5.2, pasáž "Lokální radiační účinky tkáňové a orgánové".
Frakcionace ozáření 
Parametry
a,b,l,T2r v rovnici závislosti přežívající frakce buněk na dávce D a ozařovacím čase T podle lineárně-kvadratického modelu, jakož i další biologické faktory redistribuce a reoxygenace, jsou různé pro jednotlivé druhy tkání, speciálně pro zdravé a nádorové tkáně. Této závislosti lze využít pro optimalizaci výsledné radiační odezvy nádorové tkáně vzhledem ke zdravé tkáni pomocí vhodného časového rozvržení - frakcionace - radiační dávky. Celková radiační dávka D se rozloží na jednotlivé frakce di (i=1,2,...,n) s dobami ozařování ti. Při podrobné analýze lze v rovnicích LQ modelu použít obecný Lea-Catchesidův dávkově-časový integrál (odvozený v §5.2, "LQ model"). Pokud se však jedná o rovnoměrně rozložené frakce di ş d (D =n.d), jejichž trvání ti= t je krátké ve srovnání s celkovou dobou T radioterapeutické léčby, lze tuto rovnici použít na celkovou terapii, přičemž za dávkové a časové proměnné dosadíme následující hodnoty:
l V lineárním a-členu dosadíme celkovou dávku D =n.d, které je úměrný počet poškození dvojným a-procesem (a-procesy v jednotlivých frakcích vzájemně neinteragují, skládají se lineárně).
l V kvadratickém b-členu je důležitá okolnost, že druhá mocnina dávky D2 v LQ modelu při frakcionaci není D2=n2.d2 (jak by přímočaře plynulo z umocnění vztahu D=n.d), ale počet frakcí n vystupuje v 1.mocnině: b.D2=b.n.d2. Exaktní odvození této skutečnosti spočívá v řešení obecného Lea-Catchesidova integrálu. Plyne však i z fyzikálně-biologického mechanismu: podle teorie duální radiační akce (viz §5.2, část "Zásahová a radikálová teorie radiačního účinku") se kvadratická závislost na dávce vztahuje na jednorázově absorbovanou dávku, v tomto případě tedy na dávku d jedné frakce - b.d2; celkový efekt je tvořen součtem n nezávislých frakcí, tj. n.b.d2. Jednotlivé frakce spolu neinteragují.
l Čas T v Lea-Catchesidově koeficientu u kvadratického b-členu nahradíme expozičním časem ozařovací frakce t (během něhož dochází k buněčné reparaci).
l Za čas T v aditivním repopulačním členu vezmeme celkový čas T dané radioterapie (za předpokladu, že ke kontinuální repopulaci buněk dochází během celé terapie s přibližně konstantní rychlostí).
  Výsledná rovnice LQ modelu pro (pravidelně) frakcionované ozáření celkovou dávkou D=n.d během celkové doby T, rozdělenou na n frakcí o dílčích dávkách d a dobách expozice t, pak bude:
            -ln(N/No) = a.D + n.{2.[1-(1-e-l.t/l.t)]/l.t}.b.d - ln2.T/T2r .
Reparační mechanismus se může výrazněji uplatnit u LDR brachyterapie, zvláště pak v pozdních fázích permanentní brachyterapie (viz níže "
Brachyradioterapie"). U teleterapie EBRT je expoziční čas jednotlivých frakcí t krátký (cca desítky sekund až minuty) vzhledem rychlosti buněčné reparace: t<<1/l, takže Lea-Catchesidův faktor {...} můžeme položit rovný 1 (nedochází k interakcím mezi jednotlivými frakcemi) a výsledný efekt bude: -ln(N/No) = a.D + b.n.d2 - ln2.T/T2r = (a + b.d).D - ln2.T/T2r . Při jednorázovém krátkodobém ozáření (t=T<<T2r ) se zase neuplatní aditivní repopulační člen (ln2.T/T2r0.
  Pro základní analýzu frakcionované radioterapie můžeme zanedbat časové efekty reparace a repopulace - můžeme vyjít ze základní rovnice LQ modelu:
             E ş -ln(N/No) = a.D + b.D2 ,
kde logaritmus přežívající frakce buněk N/N
o je pro stručnost označen E (jakási "efektivita ozáření"). Při pravidelně frakcionovaném ozáření je D = n.d, takže jednoduché algebraické úpravy postupně dávají (odůvodnění první mocniny n u b.D2 bylo podáno výše) :
            E = a.n.d + b.n.d2 = n.d.(a + b.d) = D.a.[1+(b/a).d] = D.a.[1+d/(a/b)].
Vidíme, že radiobiologický účinek roste se zvyšující se dávkou na frakci d a závisí též na hodnotě poměru
a/b pro ozařovanou tkáň. Při vysokých dávkách na frakci je radiační účinek výrazně vyšší; při dané dávce D je účinek nejvyššší tehdy, když je aplikována jednorázově, v jedné frakci (n=1, d=D). Aplikujeme-li větší počet frakcí n s nižší dávkou d na frakci, musíme pro dosažení stejného biologického účinku zvýšit celkovou dávku D.
Biologická efektivní dávka BED
 
Logaritmická efektivita ozáření E je tedy úměrná celkové dávce D s koeficienty
a a [1+d/(a/b)]; právě tento druhý koeficient vyjadřuje vztah biologického účinku k frakcionaci dávky a poměru a/b dané tkáně. Pro vyjádření závislosti biologického účinku záření na frakcionaci dávky se zavádí odvozená biofyzikální dávková veličina biologická efektivní dávka BED (biologický ekvivalent dávky):
             BED ş E/a = D.[1+d/(a/b)] .
Lze říci, že BED = (fyzikální dávka)
´(koeficient úměrnosti); tento koeficient úměrnosti [1+d/(a/b)] (relativní účinnost) ukazuje, jak biologický účinek ozáření závisí na frakcionaci a poměru a/b pro konkrétní ozařovanou tkáň. Jelikož platí limd®0BED = D, představuje BED jakousi fiktivní dávku, která by vedla k témuž biologickému účinku, kdyby celková dávka D byla dodávána v nekonečně velkém počtu nekonečně malých frakcí (nebo po nekonečně dlouhou dobu s nekonečně malým dávkovým příkonem - pokud ovšem zanedbáme časový faktor buněčné reparace a repopulace).
  Konkrétní hodnoty BED se vyjadřují v dávkových jednotkách [Gy] opatřených indexem daným numerickou hodnotou poměru a/b pro konkrétní tkáň - BEDa/b. Např. dávka 60Gy, aplikovaná v 30 frakcích po 2Gy, vytvoří v časně reagující tkáni (rychle rostoucí nádorová tkáň, kůže) s a/b=10 biologickou efektivní dávku BED10 = 60.(1+2/10) = 72Gy10 , zatímco v pozdně reagující tkáni (plíce, játra, ledviny) s a/b=3 je BED3 = 60.(1+2/3) = 100Gy3.
  Koncepce BED má význam především jako užitečný nástroj pro vzájemné porovnávání účinků různých frakcionačních režimů: celková dávka D1, aplikovaná v n1 frakcích d1, dává stejný (ekvivalentní) biologický efekt jako dávka D2 v n2 frakcích velikosti d2, pokud vede ke stejné hodnotě BED: D1.[1+d1/(a/b)] = D2.[1+d2/(a/b)]. Rovněž výše zmíněný terapeutický poměr TR radiační citlivosti nádorové tkáně a okolní zdravé tkáně lze kvantifikovat jako poměr BED pro nádorovou tkáň "TU" a normální zdravou tkáň "NT": TRBED = BEDTU/BEDNT .
LQL model 
Při hypofrakcionačních režimech s vysokými dávkami na frakci (d > 5 , 10 i více Gy/frakci), které umožňují níže popsané pokročilé konformní techniky stereotaktické radioterapie a HDR brachyterapie, se ukázal určitý nesoulad mezi očekávanými a pozorovanými účinky: klasický LQ model při těchto vyšších dávkách na frakci poněkud nadhodnocuje biologický účinek radioterapie, předpovídá vyšší poškození normální tkáně NTCP. Jako kdyby zde křivky přežívající frakce buněk -ln(N/N
o) (v log-lineárním měřítku) při vyšších dávkách ve skutečnosti vykazovaly zvýšený podíl lineární složky než kvadratické. Pro zachycení těchto klinických poznatků se někdy používá empirická modifikace LQ modelu, tzv. LQ-L model (lineárně-kvadraticko-lineární), který pro vyšší dávky/frakci (vyšší než 2.a/b, v praxi > cca 6Gy) přidává dodatečnou lineární složku zvyšující přežívající frakci buněk. K obdobným výsledkům vedou další modifikace LQ modelu - zobecněný gLQ model, USC (univerzální křivka přežití), KN (Kavahagh-Newman) model, PLQ (Pade Linear Quadratic), LQC model (lineárně-kvadraticko-kubický), viz §5.2, část "Odchylky a modifikace LQ modelu".
Frakcionace v praxi
 
Stejná radiační dávka aplikovaná za kratší čas (při vyšším dávkovém příkonu) má větší biologickou účinnost - srov. též obr.5.2.3 v §5.2, část "
LQ model". Z radiobiologického hlediska by tedy bylo nejúčinnější jednorázové ozáření daného ložiska potřebnou dávkou záření několika desítek Gy. Problémem by zde však byla vysoká akutní radiotoxicita pro okolní zdravé tkáně, které vždy dostávají určitou (byť menší) dávku záření spolu s cílovým ložiskem. Proto je nutno kurativní radiační dávku rozdělit do většího počtu menších částí - frakcí. Vhodnou frakcionací lze dosáhnout toho, že v časovém intervalu mezi frakcemi dochází k částečné reparaci a regeneraci zdravé tkáně, která je pak schopna tolerovat zatížení další dávkou. Tím se ale současně zvýší i tolerance nádorových buněk (i když zpravidla méně než u buněk zdravé tkáně), takže je nutné zvýšit celkovou dávku do nádorového ložiska.
   Nejobvyklejší frakcionace, normofrakcionace, spočívá v aplikaci cca 2Gy 1
´denně (5 dní v týdnu), po dobu 5-8týdnů (5w-8w), celková dávka cca 60-80Gy. Z radiobiologického hlediska optimální frakcionační schéma závisí na druhu nádoru, zda je pomalu nebo rychle rostoucí. U rychle rostoucích nádorů se používá tzv. hyperfrakcionace, kdy se aplikuje více menších dávek (cca 1,2Gy) v kratších časových intervalech, např. 2-3´ za den, pro omezení rychlé repopulace klonogenních nádorových buněk. Pomaleji se dělící buňky zdravých tkání se přitom (vzhledem k časovému intervalu mezi frakcemi) stačí regenerovat, snižuje se riziko pozdní radiotoxicity. Celý ozařovací proces se zde často zkracuje a urychluje - tzv. akcelerovaná radioterapie. Používají se klasicky 2 frakce/den, dále např. režim CHART (Continuous Hyperfractinated Accelerated RadioTherapy), hyperfrakcionované ozařování 3´denně, kontinuální i přes weekend. Opačný postup, tzv. hypofrakcionace, kdy se ozařuje jen 2´ či 1´ týdně, se používá v paliativní terapii, HDR brachyterapii a někdy též u radiorezistentních a pomalu rostoucích nádorů. Jednorázové ozáření vysokou dávkou záření desítek Gy se používá u tzv. stereotaktické radioterapie, popsané níže ("Stereotaktická radioterapie. Gama - nůž."); zde již radiobiologická účinnost není přesně popsána LQ modelem (vedle apoptózy se uplatňuje i okamžitá smrt buněk nekrózou), zavádí se tzv. LQL model či další vysokodávkové modifikace, popsané v §5.2, část "Odchylky a modifikace LQ modelu".
   Vedle pravidelných dávek, které jsou součástí použitého frakcionačního režimu, se někdy navíc aplikují určité přídavné či dodatečné dávky, tzv. boost (angl. boost = přídavné zvýšení) - "dosycení". Důvody aplikace boostu mohou být radiobiologické (zlepšení lokální kontroly nádoru s ohledem na individuální podmínky nádoru a okolních tkání) nebo technické (když ze zdravotních důvodů pacienta či pro poruchu ozařovače neproběhne celá ozařovací série podle časového plánu - dodatečnou dávkou je potřeba vhodně kompenzovat časové závislosti reakcí nádorové a zdravé tkáně). Pro stanovení dávek v boostu je vhodné použít radiobiologické modelování vycházející z LQ modelu; často se však vychází z empirických zkušeností. Speciální technikou je tzv. konkomitantní boost CB (Concomitant Boost; konkomitantní = souběžný), kdy při hyperfrakcionované radioterapii se aplikují sekvenčně 2 dávky denně: jedna na celkový cílový objem PTV, druhá pouze na vnitřní část GTV, obsahující makroskopický objem vlastního nádoru (viz níže "Plánování radioterapie"). Navyšuje se tak dávka v tom podobjemu PTV, v němž je vyšší riziko recidivy. S použitím techniky IMRT modulované intenzity svazku pomocí kolimátoru MLC (viz níže "Modulace ozařovacích svazků") lze poměrně přesně dosáhnout maxima dávky v tumoru (GTV), poněkud nižší dávky v oblasti CTV s potenciální možností mikrorozsevu a minimalizované dávky v okolních kritických tkáních. Obě dávky konkomitantního boostu je pak možno sloučit a simultánně je aplikovat v rámci jedné denní frakce. Tato zdokonalená technika, zvaná SIB (Simultaneous Integrated Boost), postupně nahrazuje sekvenční konkomitantní boost. 
Predikce radioterapeutického efektu - pravděpodobnost vyléčení nádoru TCP a poškození normální tkáně NTCP
Úspěšná radioterapie - vyléčení nádorového onemocnění - spočívá v likvidaci pokud možno všech klonogenních buněk v nádorovém ložisku, které by byly schopny znovu regenerovat nádor (recidiva), pokud by přežily. Pro kvantifikaci tohoto základního cíle radioterapie a pro predikci úspěšnosti léčby byla zavedena veličina TCP (Tumour Cure/Control Probability) - pravděpodobnost vyléčení nádoru. Radiobiologický účinek i chování buněčných populací má stochastický (pravděpodobnostní) charakter, řídí se Poissonovou statistikou. Pravděpodobnost, že po ozáření nedojde k opětovnému dělení klonogenních buněk a růstu nádoru, je dána exponenciálním vztahem TCP = e
-N, kde N je počet přežilých klonogenních buněk v ložisku po ozáření *). Dosadíme-li za N z LQ modelu, dostáváme pro závislost TCP na dávce D dvojitý exponenciální vztah:
              TCP(D) = e-No.e-(a.D + b.D2) = e-No.e-a . BED ,
kde N
o je původní počet klonogenních buněk v tumoru před ozářením (No se pohybuje řádově kolem 1010-1012 buněk). Graf této funkce má esovitý tvar - pro nízké dávky do asi 20-30Gy je TCP blízké nule (téměř žádný terapeutický účinek), pak stoupá přibližně lineárně a pro dávky nad 80-100Gy se postupně dosahuje "stavu nasycení" TCP®1 (100% účinek) - červená křivka TCP na obr.3.6.0b; konkrétní hodnoty jsou ovšem různé pro jednotlivé druhy nádorové tkáně, závisejí na radiosenzitivitě (na hodnotách a,b).
*) Tento pozoruhodně jednoduchý vztah vyplývá ze složitějších zákonitostí matematické statistiky. Celkové přežívání buněk je stochastickou náhodnou veličinou binomického charakteru, řídící se Poissonovým statistikým rozdělením. Máme-li střední počet klonogenních buněk N, pak pravděpodobnost P(n) náhodného jevu, že přežije n buněk, je dána vztahem P(n) = (Nn/n!).e-N. Pro n=0 dostáváme P(0) = (N0/0!).e-N = e-N. Právě pokles počtu zbylých klonogenních buněk na n=0 lze považovat za záruku definitivní likvikace tumoru; jeho pravděpodobnost tedy je TCP = e-N.
  Pro vyjádření nežádoucích biologických účinků na normální zdravou tkáň při radioterapii se dále zavádí analogická veličina NTCP (Normal Tissue Complication Probability) - pravděpodobnost komplikací z poškození normální tkáně NT, především kritických orgánů (viz níže). NTCP vychází ze stejných Poissonových stochastických zákonitostí radiačního usmrcení a přežití buněk jako TCP, aplikovaných však na okolní zdravou tkáň, ozářenou určitým zlomkem tumorózní dávky D. Při dosazení z LQ modelu je třeba, kromě příslušných parametrů N
o,a,b,l,T2r pro danou tkáň NT, zahrnout i objemový faktor, s ohledem na sériový či paralelní typ tkáně:
            NTCP(D,V) = e-No.V-k.e-(a.D + b.D2) = e-No.V-k.e-a . BEDNT ,
kde V[%/100] je relativní podíl objemu ozářené normální tkáně, parametr k popisuje objemový efekt
(k=0-1; paralelní orgány s velkým objemovým efektem mají vyšší hodnotu k než sériové orgány s malým objemovým efektem), BEDNT je biologická efektivní dávka pro normální tkáň NT. V parametru No (který zde již nemá bezprostřední význam počátečního počtu buněk, jak je tomu u TCP) je implicitně zahrnut požadavek na minimální počet přeživších buněk (resp. jejich procento; jedná se o kmenové klonogenní buňky) v NT, aby jejich deficit nevedl k překročení funkční rezervy příslušného kritického orgánu a zůstala zachována jeho potřebná funkce. Závislost NTCP(D) na dávce má podobný esovitý tvar jako TCP(D), je ale vodorovně posunuta k vyšším dávkám D (normální tkáň obdrží jen menší část tumorózní dávky D, resp. je ozářena jen určitá část objemu NT) - zelená křivka NTCP na obr.3.6.0b. Při radiobiologickém modelování v radioterapii je pak snaha maximalizovat TCP (®1) a minimalizovat NTCP (®0), i když je to často velmi obtížné....
Funkční modelování TCP a NTCP 
Místo primárních shora odvozených 2-exponenciálních funkcí se sigmoidální průběh křivek dávkové závislosti TCP(D) a NTCP(D) v praxi modeluje pomocí "sekundárních" tzv. probit-funkcí (z angl. probability) Gaussovského tvaru

               F(D,D50,m,V) = (1/Ö2p)ň[(D/D50.V-k) - 1]/me-x2/2dx ,
kde D50 je hodnota dávky s 50% pravděpodobností studovaného efektu (likvidace nádoru či vzniku komplikace v normální tkáni) a m je parametr strmosti křivky TCP(D) nebo NTCP(D) v lineárním úseku (maximální hodnota derivace podle dávky D). D50 a m hrají úlohu form-faktorů sigmoidálního tvaru křivek. V je relativní podíl objemu ozářené tkáně, k popisuje volumový efekt. Pro TCP je parametr k=0 (takže V0=1 - volum se neuplatňuje), v případě NTCP hodnota parametru k>0 modeluje normalizaci dávky D na objem, s ohledem na sériový či paralelní typ kritické tkáně (výše zmíněný objemový efekt, "šesté R"). V případě nerovnoměrného ozáření kritické tkáně NT (jak je tomu v praxi) se pro stanovení NTCP provádí vhodná korekce - místo dávky D se zavádí tzv. ekvivalentní uniformní dávka EUD, přepočítávající efekt ozáření jednotlivých sub-objemů Vi (celkového počtu N, tj. i=1
SNVi = Vtot = 1) parciálními dávkami di na rovnoměrné (uniformní) ozáření celého kritického orgánu: EUD = (i=1SNVi.dik)1/k (vážený součet příspěvků parciálních volumů daného orgánu NT s objemovým faktorem k). Modelování radioterapeutického efektu pomocí TCP a NTCP poprve zavedli J.T.Lyman, G.J.Kutcher a C.Burman v 80.letech (LKB model).
Metodologická poznámka: Jednotná koncepce TCP a NTCP
 
Z hlediska radioterapie jsou TCP a NTCP nezávislé veličiny, vztahující se k různým tkáním s odlišnými parametry radiosenzitivity a s protichůdnými požadavky radiobiologického efektu. V odborné literatuře se proto většinou zavádějí jako oddělené modely. Základní ideové aspekty však TCP i NTCP mají společné: stejný radiobiologický mechanismus přežití a usmrcení buněk (kvantifikovaný v LQ modelu) a pravděpodobnostní charakter s Poissonovým rozdělením. Zde jsme se pokusili nastínit sjednocenou teorii, odvozující TCP i NTCP ze stejných výchozích "prvotních principů", kterými zde jsou Poissonovské statistické rozdělení a LQ model dávkové závislosti buněčného přežití. Základní přístup je pak úplně stejný, jen u NTCP se zavede procento ozářeného objemu NT a objemový faktor dané tkáně NT. Model TCP a NTCP se tím sjednocuje do jedné koncepce. Otevřeným problémem v tomto přístupu ale zůstává vyjádření minimálního množství (procenta) klonogenních buněk v NT, které musí přežít pro zachování dlouhodobé funkčnosti kritických tkání a orgánů - s ohledem na funkční rezervu příslušných NT, jejich paralelní či sériový charakter s různou velikostí a organizací funkčních podjednotek.

Obr.3.6.0. Některé radiobiologické aspekty v radioterapii - grafické znázornění (modelové příklady).
a)
Základní LQ model závislosti biologického účinku na dávce. b) Grafické znázornění závislosti TCP, NTCP a UTCP na dávce D. c) Kvantifikace úspěšnosti radioterapie při konvenčním ozařování (nahoře) a konformní radioterapii IGRT (dole).

Pro posouzení celkové radioterapeutické optimalizace se veličiny TCP a NTCP někdy kombinují. Zavádí se tzv. pravděpodobnost nekomplikované léčby UTCP (Uncomplicated Tumour Cure Probability):
                     UTCP = TCP.(1-NTCP) ;
V případě ozáření několika kritických tkání NT
1,NT2,...,NTn, sousedících s cílovým objemem, vystupují pravděpodobnosti NTCPi komplikací u i-tého kritického orgánu v součinu koeficientů (1-NTCPi):
                   UTCP = TCP. i=1Pn(1-NTCPi) .
Křivka závislosti UTCP(D) na radiační dávce má zvonový tvar (modrá křivka na obr.3.6.0 uprostřed) - je nulová při malých (nedostatečných) dávkách, roste k maximu při optimální dávce D
opt a pak klesá zase k nule pro příliš vysoké dávky, poškozující zdravé kritické tkáně. Dávka Dopt, odpovídající maximu UTPC, vyjadřuje optimální dávku z hlediska vztahu dosažené pravděpodobnosti TCP likvidace nádoru a přijatelné hladiny pravděpodobnosti NTCP poškození zdravé tkáně NT. Poloha a výška tohoto maxima UTCP výrazně závisí na preciznosti ozařovací metodiky: s použitím konformní radioterapie IGRT či stereotaktické radioterapie (popsané níže) se maximum UTCP posouvá k vyšším dávkám, díky snížení objemu ozáření kritických tkání ® zmenšení NTCP, lepší tolerance okolních tkání (obr.3.6.0c).
  Pro optimalizaci radioterapie se všechny uvedené odvozené dávkové funkce získávají přepočtem z dávkově-volumových histogramů DVH při 3D plánování radioterapie (viz níže "Plánování radioterapie"), za použití speciálních počítačových softwarů; plochy pod křivkami DVH představují relativní "parciální objemy" ozářených tkání NT. Rovněž výše zmíněný terapeutický poměr TR se někdy vyjadřuje pomocí poměru těchto hodnot: TRTCP = TCP/NTCP. Hodnocení všech těchto parametrů není vždy jednoznačné, názory na "váhu" likvidace tumoru a vedlejších účinků na zdravou tkáň se někdy liší. Vzhledem k nebezpečnosti nádorových onemocnění je však třeba připomenout, že (s výjimkou fatálního poškození důležitých kritických orgánů) nejzávažnější komplikací je recidiva nádoru!
Časový faktor - vliv buněčné reparace a repopulace
 
Do odvozených biofyzikálních dávkových veličin BED a TCP, používaných v radioterapii, lze v principu "zabudovat" i vliv časových faktorů - vliv buněčné reparace a repopulace v průběhu ozařování na výsledný biologický účinek. Nahrazením zjednodušené rovnice LQ modelu -ln(N/No) = a.D + b.D2 obecnou rovnicí s Lea-Cathesidovým faktorem buněčné reparace a aditivním repopulačním členem dostaneme pro BED a TCP obecnější výrazy:
            BED = D.[1 + {2.[1-(1-e-l.t/l.t)]/l.t}.d/(a/b)] - T.ln2/(a.T2r) ,®   TCP = e-No.e-a . BED .
Podobně pro NTCP. Příliš velký počet parametrů - a tím i stupňů volnosti - však komplikuje radiobiologické modelování a činí jej mnohdy nejednoznačným. V praxi zpravidla vystačíme s jednoduchými zákonitostmi, doplněnými empirickou zkušeností (srov. výše uvedenou pasáž "Frakcionace v praxi")...
  Buněčná reparace způsobuje, že aplikujeme-li dvě radiační frakce o dávce d, je radiobiologický efekt nižší než při jednom ozáření dávkou 2d. Např. [N/N
o](2´2Gy)<[N/No](4Gy).
  
  Při ozařování probíhá buněčná reparace ve zdravé tkáni i v nádoru, avšak s rozdílnou rychlostí. Pro nižší dávky je zpravidla usmrceno více nádorových buněk, než buněk normální (pozdně reagující) tkáně. Při vysokých jednorázových dávkách může dojít ke "křížení" křivek normální a nádorové tkáně, účinek na zdravou tkáň může být vyšší. Při frakcionované terapii se dosahuje vyššího účinku na nádorovou tkáň a nižšího na zdravou tkáň, přičemž tento žádoucí rozdíl se s počtem frakcí stále zvyšuje.
  U frakcionované radioterapie se dále může projevit buněčná repopulace nádorových buněk mezi jednotlivými frakcemi, neboť celková doba léčby je poměrně dlouhá. Pro frakcionovanou terapii nádorové tkáně s koeficienty
a,b a zdvojovacím poločasem repopulace T2r, s celkovou dávkou D rozdělenou na frakce d během celkové doby léčby T, vychází pro biologickou efektivní dávku BED z LQ modelu (bez reparace, ale s repopulací) vztah: BED = D.[1+d/(a/b)] - T.ln2/(a.T2r). Časový faktor repopulace tedy snižuje biologický účinek ozařování, zvláště pro rychle rostoucí nádorové buňky (zde se snížení BED odhaduje na 0,5 Gy/den), což je potřeba kompenzovat navýšením celkové dávky.
  Model plynulé exponenciální repopulace s pevným zdvojovacím poločasem T
2r během celého ozařování je jen přibližný, ve skutečnosti dochází v ozařované tkáni k výše zmíněnému efektu redistribuce buněk (čtvrté "R") se složitou časovou dynamikou, zahrnující progresívní repopulaci. Jeho přesné zahrnutí je obtížné, aditivní člen by měl tvar integrálu, modelově např. (ln2/T2r).0ňT(1-k.e-v.t)dt, s časově proměnným rychlostním koeficientem v(t) změny rychlosti repopulace. Pro praxi však postačuje jednodušší přístup. Důležitý je čas Tacc od začátku terapie, kdy dojde k zahájení akcelerované repopulace kmenových klonogenních buněk (označuje se někdy jako zpožďovací čas akcelerované repopulace Tdelay). Snížení radiobiologického efektu po uplynutí této doby lze pak zjednodušeně zapsat pomocí vztahu E ş -ln(N/No) = D.(a+b.d) - K.(T-Tacc), kde empirický faktor K (podle předchozího teoretického přístupu K=ln2/(a.T2r)) vyjadřuje míru snížení biologického účinku - zároveň má význam denní dávky [Gy], potřebné ke zničení nově vzniklých buněk za tento den, tj. dávky potřebné ke kompenzaci repopulace klonogenních buněk. Pomocí BED (şE/a) lze tento vztah zapsat ve tvaru BED = D.[a+d/(a/b)] - K.(T-Tacc)/a. U nádorů v oblasti hlavy a krku se čas Tacc pohybuje kolem asi 28 dnů, přičemž při prodlužování celkové doby terapie T dochází ke ztrátě biologické účinnosti záření o zhruba 0,8Gy za každý den. Uvedený vztah se někdy používá i pro kratší časy T<Tacc, kde se ekvivalentní dávka naopak relativně zvyšuje.
  Každopádně je třeba mít na paměti přibližnost tohoto přístupu. Parametr K patrně není konstantní v průběhu terapie, na začátku je malý a s časem se zvyšuje - progresívní repopulace. Čas T
acc nástupu akcelerované repopulace závisí na aplikované radiační dávce a jejím časovém rozvržení (frakcionaci). A obě tyto veličiny jsou samozřejmě různé pro různé druhy ozařované buněčné populace.
Kombinovaná chemo-radioterapie 
Ozařování se někdy vhodně kombinuje s chemoterapií
(konkomitantní - průvodní, doplňující terapie, zmíněná již výše), která může mít buď aditivní efekt (nezávislé cytotoxické zabíjení buněk), nebo za určitých okolností může zvyšovat účinek radioterapie (tzv. potenciace) - zvyšovat radiační citlivost ozařovaných tkání buď inhibicí reparačních mechanismů DNA, nebo vhodným časovým ovlivněním buňečného cyklu do fáze citlivější k záření (např. G2). Popř. se před ozářením aplikuje neoadjuvantní chemoterapie pro redukci rozsahu nádoru, aby bylo možno nádorové ložisko selektivněji ozářit při dostatečném šetření okolních kritických tkání a orgánů.
  Biologické účinky kombinované chemoradioterapie lze v principu rovněž kvantifikovat pomocí vhodně modifikovaného LQ modelu. Pro tento účel je třeba odděleně analyzovat tři základní mechanismy biologického účinku simultánní chemo-radioterapie:
¨ Aditivní efekt je dán součtem radiobiologického účinku radioterapie a cytotoxického účinku chemoterapie, které jsou vzájemně nezávislé. Vliv konkomitantní chemoterapie na výsledný biologický účinek můžeme pak v LQ modelu vyjádřit přidáním nového nezávislého členu Ech, který vyjadřuje účinnost cytotoxického zabíjení buněk při chemoterapii; hodnota Ech představuje logaritmus přežilé frakce buněk po samostatné chemoterapii. Celkový aditivní efekt chemoradioterapie pak je: E ş -ln(N/No) = a.D + b.D2 + Ech .
¨ Radiosenzibilizační (potenciační) efekt chemoterapie, která zesiluje biologický účinek ionizujícího záření na buňky. Do LQ modelu se zahrne přidáním nového koeficientu - senzibilizačního faktoru s, který vyjadřuje zvýšení radiační citlivosti buněk vlivem chemoterapie. Tímto koeficientem se efektivně násobí radiační dávka v a- a b-členu, takže výsledný efekt radiochemoterapie se senzibilizací je: E ş -ln(N/No) = a.D.s + b.D2.s2 .
¨ Inhibice repopulace cytostatiky a zvláště některými preparáty cílené biologické léčby, jako jsou monoklonální protilátky proti růstovým faktorům, snižujícími repopulaci nádorových buněk během frakcionované radioterapie, což vede k likvidaci větší frakce nádorových buněk účinkem záření. V LQ modelu s časovým faktorem -ln(N/No) = a.D + {2.[(1-e-l.T).(1-1/l.T)]/l.T}.b.D2 - ln2.T/T2r lze toto zpomalení buněčné repopulace zachytit modifikací aditivního členu RPşln2.T/T2r - násobením zdvojovacího poločasu repopulace T2r koeficientem větším než 1. Při stejném ozáření radiační dávkou D během doby T se tím sníží přežilá frakce buněk N/No v nádoru. Inhibice repopulace vlivem vhodné chemoterapie prodlužuje jak poločas repopulace T2r, tak čas Tacc od začátku terapie, kdy dojde k zahájení akcelerované repopulace klonogenních nádorových buněk. V souvislosti s analýzou z předchozího odstavce tedy dochází k menší ztrátě biologické účinnosti při prodlužování doby frakcionované terapie, efektivně tedy ke zvýšení účinku terapie.
  U chemosenzitivních nádorů může chemoterapie též způsobit zmenšení objemu, jakési "scvrknutí", nádoru (podobný efekt jako u neoadjuvantní chemoterapie). Takový zmenšený nádor je pak snadněji léčitelný radioterapií jednak samotným snížením počtu nádorových buněk, jednak příp. zlepšenou oxygenací a tím zvýšenou radiosenzitivitou v důsledku kyslíkového efektu. Tyto efekty však již nelze objektivně zahrnout do LQ modelu.

Strategický cíl a metody radioterapie 
"Strategickým cílem" radioterapie je tedy selektivní likvidace nádorového ložiska při co nejmenším poškození okolních zdravých tkání. Ozáření okolních tkání se přitom nikdy nedá zcela vyhnout, je však třeba dodržet tzv. toleranční dávku v kritických tkáních a orgánech *). Do cílové oblasti je třeba zavést dostatečně vysokou dávku záření, pro nádorové buňky letální - tumorózní kanceroletální dávku (cca 50-150Gy) takovým způsobem, aby okolní zdravé tkáně nebyly enormně poškozeny. Úkolem radioterapie v klinické praxi je najít optimální kompromis mezi těmito dvěma protichůdnými požadavky. V této kapitole si z fyzikálního hlediska stručně popíšeme, jak je základního strategického cíle radioterapie dosahováno různými metodami ozařování.
*) Kritickým orgánem či tkání rozumíme takovou strukturu v organismu, jejíž radiační poškození by mělo vážné zdravotní následky, či v případě životně důležitých orgánů dokonce smrt. Při radioterapii proto nesmí být překročena určitá tzv. toleranční dávka v těchto kritických orgánech, aby nedošlo k jejich ireverzibilnímu poškození. O různé radiační citlivosti tkání a orgánů a jejich rozdělení na sériové a paralelní viz §5.2, pasáž "Lokální radiační účinky tkáňové a orgánové".
  Teoreticky by všechny nádory mohly být lokálně vyléčitelné radioterapií, avšak překážkou je limitovaná tolerance zdravých tkání a orgánů, jejichž ozáření se nedá vyhnout - radiotoxicita pro zdravé tkáně.
Vedlejší účinky radioterapie - radiotoxicita, sekundární malignita 
Jak již bylo výše na několika místech zmíněno, častým limitujícím faktorem dosažení dostatečně vysoké kanceroletální dávky v nádorových ložiscích je radiotoxicita (zvaná též radiační morbidita) pro okolní zdravé tkáně a orgány, které jsou vždy částečně ozářeny spolu s nádorovou tkání. Z časového hlediska se při radioterapii projevují dva druhy radiotoxicity:
- Časná akutní radiotoxicita se projevuje během několika dnů až týdnů od začátku ozařování. Je způsobena úbytkem kmenových buněk u rychle proliferujících tkání s krátkým buněčným cyklem, kde je potřeba průběžná a rychlá produkce dceřinných efektorových buněk. Úbytek těchto kmenových buněk při ozáření záhy vede k depleci buněk efektorových, což se projeví ve zhoršené funkci postižené tkáně či orgánu. Složitá časová dynamika dělení rychle proliferujících buněk při protrahovaném ozařování (asymetrické dělení, akcelerovaná repopulace,...) byla diskutována výše v rámci LQ modelu, pasáž "Redistribuce". Časnou radiotoxicitou bývají postiženy sliznice (jícnu či střev), kostní dřeň, epidermis. Klinické projevy časné radiotoxicity, pokud nebyla příliš závažná, jsou většinou dočasné a vlivem postupné náhrady chybějících buněk (dělením kmenových buněk) odezní do několika týdnů. Časná radiační toxicita může později přecházet v pozdní toxicitu (nastává často při vysoké časné toxicitě) - označuje se jako konsekvenční pozdní radiotoxicita.
- Pozdní radiotoxicita se projevuje se zpožděním mnoha týdnů až měsíců (někdy i několika roků) po ozařování. Je důsledkem poškození tkání s pomalou obnovou efektorových buněk, kde je proto i nízká proliferační rychlost kmenových buněk. Poškození těchto kmenových buněk (které se nedělí průběžně, ale až při úbytku efektorových buněk a potřebě jejich doplnění) sice nastává již při ozáření, ale projeví se až při potřebě jejich dělení, které je neúspěšné (mitotická smrt). To zde nastává s delším časovým odstupem a projevuje se deplecí dceřinných efektorových buněk v postižené tkáni. Pozdní radiotoxicita se projevuje u vazivových tkání (podkožních, podslizničních), kostí, svalů (myokard), oční čočky, ledvin či plic. Klinické následky pozdní radiotoxicity jsou zpravidla trvalé.
Velmi časné radiotoxické účinky 
Při ozáření vysokými dávkami při radioterapii se poměrně rychle, během několika hodin, mohou objevit velmi časné příznaky jako je únava, nevolnost, sucho v ústech. Tyto projevy velmi časné radiotoxicity nejsou způsobeny mechanismy radiačního usmrcování buněk - větší počet buněk je sice poškozen, avšak toto poškození se projeví později, až při mitóze těchto buněk. Velmi časná radiotoxicita je zde způsobena podrážděním regulačních center přímým působením ozářením uvolněných iontů, radikálů a dalších zplodin radiolýzy.

  Optimalizací ozařovacího režimu, především přesným směrováním ozařovacích svazků a vhodnou frakcionací radiačních dávek, lze nežádoucí poškození zdravých tkání do značné míry minimalizovat či omezit jej na přijalnou úroveň.
- Velmi pozdní stochastické účinky. Vedle žádoucích deterministických účinků na nádorovou tkáň, na nichž je radioterapie založena, i nežádoucích radiotoxických účinků na zdravou tkáň, se po delším čase mohou vyskytnout sekundární postradiační malignity, způsobené stochastickými účinky té části záření, která se absorbovala mimo primární cílový tumor (včetně rozptýleného záření) a ozářila i další tkáně a orgány. Odlišit tuto radiačně indukovanou karcinogenezi od spontánně vzniklých případů je obtížné (ostatně, již vznik prvního nádorového onemocnění ukazuje na zvýšenou predispozici daného jedince k těmto onemocněním). Riziko či incidence těchto sekundárních radiačně indukovaných malignit se odhaduje na cca 3%/60Gy. Někdy se diskutuje, zda k sekundárním malignitám může přispět i expozice z častého verifikačního zobrazování u metod radioterapie navigované obrazem IGRT (viz níže).
  Podle základního způsobu či cesty, jakou se záření "dopravuje" do požadovaného cílového místa (postižené tkáně či orgánu), se radioterapie metodicky dělí na tři modality:
n Teleterapie - ozařování "na dálku" svazky záření z vnějšího ozařovače (označuje se též jako EBRT - external beam radiotherapy).
(Název teleterapie zde však příliš nepoužívám pro jeho zavádějící podobnost se šarlatánskými metodami "teleterapie"="léčení na dálku")
n Brachyterapie - ozařování "na blízko" - vložení uzavřených radionuklidových zářičů do nádorové tkáně či do její těsné blízkosti.
n Radioisotopová terapie - aplikace otevřených radionuklidů ve vhodné chemické formě přímo do organismu (nejčastěji metabolickou cestou). Radionuklidy se pak do cílových nádorových tkání dostávají metabolickou cestou - biologicky cílená radioisotopová terapie BTRT (biologically targeted radionuclide therapy).
 O těchto třech základních radioterapeutických metodách bude níže pojednáno z fyzikálního hlediska.
Pozn.: V konvenční radioterapii se většinou požaduje, aby cílové ložisko (objem) bylo pokud možno homogenně prozářeno dostatečně vysokou dávkou záření. Tento požadavek ale neplatí pro brachyterapii a stereotaktickou radioterapii, kde je dávková distribuce silně nehomogenní, s prudkým spádem od cílového ložiska (bude popsáno níže).

Vnější ozařování zářením gama, X a elektrony (teleradioterapie)
Nejčastější způsob radioterapie je ozařování kolimovaným svazkem pronikavého záření z vnějšího ozařovače. Rentgenové (X) záření vyšších energií (cca 100 keV) se používalo zvláště v minulosti *), nyní se využívá např. pro ozařování kožních lézí. Radioterapie vysokoenergetickými těžkými částicemi bude probrána níže v samostatném odtavci "
Hadronová radioterapie". Zde se budeme zabývat především ozařováním vysokoenergetickým zářením gama.
*) Hlavním nedostatkem rentgenové terapie byla nemožnost dosažení dostatečné dávky záření v hlouběji uloženém nádorovém ložisku, aniž by byly enormě radiačně zatíženy zdravé mělce uložené tkáně, především kůže. Tento nedostatek byl do značné míry vyřešen použitím pronikavého záření o podstatně vyšších energiích několika MeV, kdy kůže a povrchové tkáně přestaly být limitujícím faktorem, protože maximum dávky se posunulo do hloubky. Nejprve to byly kobaltové a cesiové ozařovače (byly zavedeny v 50.letech), později tvrdé záření generované betatrony a posléze lineárními urychlovači.
Terminologická poznámka: Kilovoltážní - Megavoltážní 
Generátory záření se v radiologické "hantýrce" (v souvislosti s historickým vývojem) podle produkovaných energií záření rozdělují do dvou kategorií:
Kilovoltážní - poskytující energie do 1000keV, je většinou produkováno rentgenkou;
Megavoltážní - poskytující energie nad 1MeV, je produkováno urychlovači (popř. radionuklidy s příslušně vysokou energií záření
g).
Tyto slangové výrazy nejsou z fyzikálního hlediska příliš vhodné a mohou být zavádějící. V našem pojednání je nepoužíváme.
  Intenzita záření klesá s druhou mocninou vzdálenosti od zdroje. Při větší vzdálenosti získáme výhodnější poměr mezi množstvím záření, které dopadá na povrch těla a množstvím záření pronikajícím do hloubky. Při hloubkovém ozařování se proto ozařuje ze vzdálenosti min. 60cm od povrchu těla.
Gama - ozařovač 
Radioterapie se v současné době provádí především pronikavým zářením gama, produkovaném buď radioisotopovými ozařovači
137Cs (g 662 keV) a 60Co (g 1173+1322 keV) (o radionuklidech viz §1.4 "Radionuklidy"), nebo vznikajícím jako brzdné záření *) při dopadu vysokoenergetických elektronů urychlených v betatronu či lineárním urychlovači (na energie Ee cca 4-40MeV) na vhodný brzdný terčík z těžkého kovu (obr.3.6.1b) - zde se energie záření pohybují v jednotkách až desítkách MeV (viz §1.5 "Elementární částice", část "Urychlovače nabitých částic"). Terčík je zhotoven většinou z wolframu, na destičce tloušťky cca 2-3cm je v místě dopadu elektronového svazku ztenčen na cca 3mm - pracuje v "transmisním" režimu, využívá se brzdné záření vycházející z terčíku ve směru původního elektronového paprsku. Robustní provedení destičky zajišťuje odvod tepla (většina kinetické energie elektronů se přeměňuje v teplo). V současné době byly betatrony již zcela vytlačeny vysokofrekvenčními lineárními urychlovači elektronů - LINAC, které jsou menší, flexibilnější a poskytují vysokou intenzitu záření - obr.3.6.1b,c (fyzikální principy a konstrukce urychlovačů jsou podrobněji popsány v §1.5 "Elementární částice a urychlovače", část "Urychlovače nabitých částic"). U větších urychlovačů pro energie kolem 20MeV je z geometrických důvodů LINAC umístěn kolmo na gantry a elektronový svazek je elektromagneticky vychylován do transverzálního směru ozařování (obr.3.6.1b). Vychylovací elektromagnet slouží zároveň jako energetický filtr elektronů, který do požadovaného směru vychyluje jen elektrony požadované energie (hybnosti) - ostatní elektrony končí na stěnách trubice (na obr.3.6.1b je pro jednoduchost znázorněn ohyb elektronového svazku pod úhlem 90°, avšak většinou se používá 270°, umožňující lepší fokusaci elektronového svazku). Menší urychlovače do 6MeV mohou mít i kompaktní "přímočaré" provedení bez vychylování elektronového svazku (náznakově je vidět níže na obr.3.6.4a,c).
  
Ozařovače pro radioterapii, osazené lineárními urychlovači elektronů o energii většinou 6 či 18MeV, dodávají v současné době především dva hlavní výrobci: americký Varian (Palo Alto, California, původně výrobce klystronů a urychlovačů) a švédská Elekta (Stockholm, vyrábí i Leksellův gama-nůž). K nim pak nově přistupují firmy Tomotherapy a Accuray, vyrábějící speciální tomoterapeutické a stereotaktické robotické systémy, osazené kompaktními lineárními urychlovači většinou 6MeV - viz níže "Tomoterapie; Stereotaktická radioterapie".
*) Terminologická poznámka: záření X nebo g ? 
V §1.2 "Radioaktivita", část "
Radioaktivita gama", jsme uvedli terminologickou dohodu, že fotonové záření emitované z atomových jader se nazývá záření g (i v případě, když má nízkou energii několika keV), zatímco záření vznikající přeskoky elektronů v atomovém obalu a brzdné záření elektronů se nazývá záření X (rentgenové - i tehdy, když má vyšší energii desítky a stovky keV). U brzdného záření vznikajícího v urychlovačích při energiích několika MeV by však taková terminologie (jakési "megavoltové X-záření") byla zavádějící, i když se někdy používá. Toto záření leží hluboko v g-oblasti klasifikace elektromagnetického spektra, má dokonce podstatně vyšší energii než obvyklé záření g z radionuklidů. Proto budeme toto vysokoenergetické brzdné záření nazývat záření gama.


Vlevo: Spojité spektrum brzdného záření gama vznikajícího dopadem elektronů energie Ee 6MeV a 18MeV z lineárního urychlovače na terčík. Uprostřed: Čárové spektrum g-záření radionuklidů 137Cs a 60Co. Vpravo: Procentuální hloubková závislost dávky pro různé energie fotonového záření (ve vodním fantomu).

Brzdné fotonové záření, vznikající dopadem elektronů o energii Ee na terčík, má spojité energetické spektrum s převahou nižších energií (do 1/3 Ee), které od svého plochého vrcholu (kolem 1/8 Ee) plynule klesá a posléze končí u maximální energie těsně pod hodnotou energie elektronů Ee. Je třeba si uvědomit, že střední energie tohoto záření je podstatně nižší než původní energie svazku elektronů z urychlovače. Např. při použití elektronů urychlených na energii Ee=6MeV je ve spektru brzdného záření maximum kolem 500keV, střední energie cca 1,5MeV, zatímco podíl fotonů s maximální energií blížící se 6MeV je již velmi malý (jednotky %); obvyklé tvrzení že "ozařujeme energií 6MeV" je tedy poněkud zavádějící. Stojí za povšimnutí, že hloubková distribuce dávky ve vodě (a tkáni) je u g-záření 60Co a brzdného záření z urychlovače Ee=4MeV téměř totožná; a je jen zlehka odlišná u urychlovače s Ee=6MeV. Tyto urychlovače s nižší energií jsou proto v zásadě zaměnitelné s kobaltovým ozařovačem (kobaltový zdroj má poněkud větší rozměry vlastního zářiče a tudíž větší polostín ve svazku).
  
Účinný průřez pro produkci brzdného záření je obecně dán značně komplikovaným Bethe-Heitlerovým vzorcem (odvozeným v rámci kvantové teorie záření, s korekcí Sauterovým a Elwertovým faktorem Coulombovského stínění elektronového obalu). Pro ne příliš široké rozmezí energií dopadajících elektromů Ee a protonových čísel Z terčíkového materiálu (středně těžké až těžké materiály) lze celkovou účinnost produkce brzdného záření h aproximovat zjednodušeným vzorcem:
                           
h = Ee[kev] . Z . 10-6 [fotonů/elektron] .
Jen poměrně malá část (pouze cca 1%) původní kinetické energie dopadající částice se při zabrzdění v látce mění na brzdné záření. Většina energie se mnohonásobným Coulombovským rozptylem nakonec přenáší na kinetickou energii atomů látky - mění se na teplo.
  Je logické, že účinnost produkce brzdného záření je vyšší pro vysoké Z - v okolí takových jader působí velké elektrické Coulombovské síly, způsobující prudké změny vektoru rychlosti dopadajících elektronů, které se dostanou blízko k jádru. Účinnost vzniku brzdného záření [počet fotonů/elektron] roste i s energií Ee dopadajících elektronů. Celková energetická účinnost - poměr sumární energie emitovaných fotonů ku energii dopadajících elektronů - je však pro vyšší energie nižší (vzhledem k vyššímu procentuálnímu zastoupení nízkoenergetických fotonů). A tepelné ztráty v terčíku jsou vyšší.
Kontaminace fotonového svazku elektrony a neutrony 
Vzniklý svazek vysokoenergetického brzdného g-záření je vždy poněkud kontaminován elektrony, uvolňujícími se při interakcích fotonů s materiálem terčíku, homogenizačního filtru, clon a kolimátorů. Dochází ke Comptonovu rozptylu, fotoefektu, tvorbě elektron-pozitronových párů. Při všech těchto procesech jsou z materiálu emitovány rychlé elektrony. Při vyšších energiích, nad cca 10MeV, dochází i k fotojaderným reakcím a uvolňování neutronů (viz níže). Sekundární částice, kterými je kontaminován svazek fotonového záření, snižují hloubkový efekt a zvyšují radiační dávku i mimo směr primárního záření, podílejí se na zvýšení radiační dávky mimo cílový objem.
Homogenita ozařovacího svazku 
Svazek brzdného g-záření, rozbíhající se kuželovitě z interakčního místa v terčíku, má v centrálním směru podstatně vyšší intenzitu než v částech okrajových (vyzařovací diagram brzdného záření má tvar "laloku" ve směru dopadu vysokoenergetických elektronů - §1.6, část "Interakce nabitých částic - přímo ionizující záření").


Vlevo: Směrový vyzařovací diagram brzdného záření z terčíku vede k nehomogenní distribuci intenzity napříč svazkem. Uprostřed: Dosažení homogenní distribuce pomocí vhodně tvarovaného homogenizačního filtru. Vpravo: Ukázka homogenizačních filtrů pro různé energie.

Pro dosažení homogenní distribuce záření v celé potřebné šířce svazku se do cesty záření vkládá homogenizační filtr *) - rotačně symetrický kovový absorbátor diskovitého uprostřed silně ztluštěného tvaru (do kužele), který vyšší absorbcí v centrální části vyrovnává intenzitu záření napříč průřezem svazku (angl. flattening filter). Čím vyšší je energie urychlených elektronů Ee, tím silněji je brzdné záření kolimováno ve směru osy a tím tlustší centrální část homogenizačního filtru je zapotřebí. Pro nižší energie bývají homogenizační filtry zhotoveny z hliníku, pro vyšší energie se používají i těžší kovy (železo, wolfram) a vhodné slitiny. Homogenizační filtry jsou většinou výměnné a každý z nich musí být přesně vytvarován v závislosti na použité energii a též na požadované velikosti pole a na vzdálenosti, v níž má být dosaženo homogenní intenzity záření. Vedle homogenizace ozařovacího svazku je dalším pozitivním faktorem odfiltrování elektronů, kterými bývá vysokoenergetický fotonový svazek kontaminován.
*) Separátní homogenizační filtr se nepoužívá u kybernetického gama-nože, kde se ozařuje poměrně úzkou centrální částí svazku brzdného záření (viz níže obr.3.6.4c), jejíž homogenitu lze zajistit vhodným tvarováním materiálu tečíku. Ostatně, u stereotaktické radioterapie není třeba dosáhnout homogenního ozáření cílové tkáně. V poslední době se obecně upouští od homogenizačních filtrů i u klasické stereotaktické terapie, neboť nové sofistikované počítačové plánovací systémy umí přesně naplánovat dávkovou distribuci pro libovolný průběh dávkového profilu fotonového svazku (tento průběh se dozimetricky změří a vloží se do plánovacího systému). Pozn.: Je však třeba počítat s poněkud vyšší kontaminací fotonového svazku elektrony.
  Rovněž spektrum brzdného záření napříč svazkem není úplně stejné - v centrální části je podíl tvrdšího záření poněkud vyšší než v okrajových částech; homogenizační filtr tento rozdíl ještě zdůrazňuje.
Kolimace a monitorování ozařovacího svazku 
Svazek brzdného záření je dále kolimován soustavou pevných tvarovacích clon
(primární clona hned za terčíkem a sekundární clona za homogenizačním filtrem). Součástí ozařovací hlavice je i radiační monitorovací systém, který pomocí ionizačních komůrek indikuje dávkové příkony v ozařovacím poli. Nakonec je svazek kolimován ("modulován") do požadovaného výsledného tvaru systémem pohyblivých clon - nejdokonalejším kolimačním systémem je tzv. MLC kolimátor (viz níže, obr.3.6.3). Pro vizuální zaměření a nastavení ozařovaného pole je v hlavici instalován světelný lokalizační systém - světlo z žárovečky je optickou projekcí vedeno přes kolimační systém ozařovače tak, aby bylo dosaženo shody viditelného světelného pole a pole radiačního. U moderních izocentrických ozařovačů je naproti ozařovači v gantry zabudován detektor (zobrazovací flat-panel, jeho princip je popsán v §3.2, pasáž "Elektronické zobrazení X-záření"), umožňující zobrazit svazek záření po průchodu pacientem - vytvářet tzv. portálové snímky - "rentgenové" snímky struktur pacienta s použitím vysokoenergetického ("megavoltového") záření. Tento portálový zobrazovací systém se označuje zkratkou EPID (Electronic Portal Image Device). Tento systém též umožňuje operativně provádět verifikační dozimetrii "in vivo", na svazku prošlém skrz pacienta.
Hloubkový efekt tvrdého fotonového záření 
  U fotonového záření je radiační dávka způsobena sekundárními elektrony, vznikajícími fotoefektem, Comptonovým rozptylem a při vyšších energiích i tvorbou elektron-pozitronových párů (viz §1.6 "Ionizující záření", část "
Interakce záření gama a X"). Při použití vysokoenergetického záření g mají sekundární elektrony převážně směr primárního svazku a též vysokou energii; způsobují další a další ionizaci. Jak tedy vysokoenergetické záření prochází tkání, přibývá počet sekundárních elektronů a narůstá ionizace. Pro tvrdé fotonové záření proto maximální radiační dávka není již na povrchu (jak je tomu u měkkého záření), ale posunuje se poněkud do hloubky (tzv. build-up efekt - náběh dávky s hloubkou), v závislosti na energii záření. Hloubky maximální dávky v tkáni pro různé energie fotonového záření jsou přibližně: 1MeV...4mm; 5MeV...1cm; 10MeV...2,5cm; 25MeV...5cm. Tohoto efektu samotného sice nelze použít pro selektivní hloubkové ozařování z jednoho směru, ale má významný vliv na šetření kůže a povrchových tkání (skin-sparing efekt) při izocentrické radioterapii.
  Ve větších hloubkách pak již nastává rovnovážný stav ionizace a dávka D (dávkový příkon) klesá s hloubkou d podle standardní exponenciální závislosti D
~e-m.d s lineárním absorbčním koeficientem m(r,Eg) daným hustotou tkáně r a energií záření Eg - čím vyšší energie, tím pomalejší pokles (je odvozeno v §1.6 "Ionizující záření", část "Absorbce záření v látkách", obr.1.6.5).
  Vysokoenergetické tvrdé záření
g *) má tedy výhodu menší absorbce (a to i v kostech) a tím lepší "geometrickou" možnost dostat požadovanou dávku záření selektivně do hlouběji uloženého cílového místa, při relativně nižší absorbci a radiační zátěži ostatních tkání, především kůže.
*) Shora je však optimální energie fotonového záření omezena cca 20MeV, neboť při vyšších energiích dochází k častým fotojaderným reakcím (viz §1.6, část "Interakce záření gama a X"), vlivem nichž je svazek kontaminován neutrony. Tyto neutrony se v tkáni rozptylují a způsobují radiační zátěž i mimo směr původního svazku, tedy i mimo cílový objem. Obecně je třeba upozornit i na to, že při energiích vyšších než 10MeV dochází ke g-aktivaci materiálů ozařovače, které jsou vystaveny svazku záření - terčík, homogenizační filtry, kolimátory, lehátko a další součásti jsou slabě radioaktivní i po skončení expozice! V ozařovaném objemu pacienta též vznikají krátkodobé radionuklidy (15O, 11C, 13N, ve stopovém množství dále 24Na, 29P, 34Cl, 35S, 38Ca, 38,42,43K), avšak v tak nepatrném množství, že jejich příspěvek k radiační dávce je zcela zanedbatelný (<10-5%).
Ozařování elektrony 
Pro ozařování povrchových a mělce uložených lézí se používá i primární elektronový svazek z urychlovače (energie jednotky MeV, cca 4-12MeV). V uspořádání podle obr.3.6.1b elektrony z urychlovače nedopadají na terčík, který je odsunutý (odsunutý je i homogenizační filtr), ale jsou vedeny přes kolimující tubus přímo do těla pacienta. Úzký elektronový svazek (průměru cca 3mm) je, místo na terčík, veden na rozptylující fólii k rozptýlení elektronů na celé ozařovací pole. U některých systémů je elektronový svazek rozmítán na požadovanou šířku pomocí elektromagnetických vychylovacích cívek (podobně jako elektronový paprsek v klasické obrazovce). Ozařování elektrony je vhodné u ložisek na povrchu nebo v nevelké hloubce pod povrchem (do cca 5cm), které můžeme ozářit jen z jednoho přímého směru (pole) a kde v hloubce pod ozařovaným ložiskem se nacházejí tkáně či orgány, které nesmějí být ozářeny vyšší dávkou záření. Ve srovnání se zářením gama je u elektronového svazku prudký pokles dávky směrem do hloubky tkáně (max. dosah elektronů v tkáni v centimetrech je přibližně dán 1/2 použité energie v MeV, střední dosah asi1/3 této energie). Pro vysoké energie elektronů se projevuje analogický mechanismus "hloubkového efektu" (srov. níže obr.3.6.5a), který byl výše zmíněn pro tvrdé fotonové záření.
  Pokud je vysokoenergetickými elektrony potřeba ozařovat povrchové vrstvy kůže, je build-up efekt nežádoucí a k jeho potlačení se používají tkáňově ekvivalentní bolusy (zmíněné též níže), které vedou ke zvýšení povrchové dávky a redukci dávky hloubkové.
Ozařovací pole 
  Z geometrického hlediska může být záření pro terapii rozděleno do jedné či několika oblastí o určitých tvarech a intenzitách a z různých směrů - tzv. ozařovacích polí. U povrchových lézí stačí zpravidla jedno ozařovací pole měkčího záření (či elektronů), u lézí uložených v hloubce se používá většího počtu vhodně tvarovaných ozařovacích polí (sbíhavá či protilehlá pole, "křížový oheň" čtyř polí a řada dalších kombinací *). Pro formování tvaru svazku záření (a tím i isodosních křivek) se často používají různé absorbční filtry, clony, klíny (obr.3.6.1b') či speciální kolimátory
(viz níže), pro ovlivnění energetického spektra záření se používají vhodné filtry. Pro kompenzaci nepravidelného tvaru povrchu, či úpravu dávky na povrchu a v hloubce, se používá tzv. kompenzační bolus (řec. bolos = hrouda,chuchvalec,kus) - vhodně tvarovaný tkáňově-ekvivalentní materiál určité tloušťky, který se přikládá do vhodného místa na kůži, nebo se vkládá mimo povrch do ozařovacího svazku *).
*) Poddrobnější popis ozařovacích technik tohoto druhu leží mimo rámec našeho fyzikálního pojednání. Z fyzikálního hlediska nejsou příliš zajímavé a navíc jsou postupně stále více vytlačovány pokročilejšími technikami IMRT a IGRT - viz níže.
  Nejdokonalejší hloubková ozařovací technika je izocentrické ozařování vysokoenergetickým zářením s vhodným tvarováním a modulací ozařovacího svazku (IMRT, s příp. navigací IGRT) a stereotaktické ozařování úzkými ostře kolimovanými svazky záření (s radiační navigací), nejsložitější je pak hadronová radioterapie; tyto metody jsou postupně popisovány níže.

Izocentrická radioterapie
  Hlavního strategického cíle radioterapie - účinného selektivního ozáření nádorového ložiska při co nejmenším poškození okolních tkání - je zde dosahováno tím, že nádorové ložislo se ozařuje kolimovaným svazkem z více směrů *) tak, aby průsečík svazků, tj. ohnisko čili izocentrum, kde se dávky sčítají, bylo lokalizováno do místa tumoru - obr.3.6.1a. Okolní zdravé tkáně pak dostávají přiměřeně nižší dávku, rozdělenou na větší oblast. Zjednodušeně lze říci, že zdravá tkáň (její jednotlivá místa) je ozářena jen jednou, zatímco nádor pokaždé.
*) Ozařovač je pro tento účel upevněn na speciálním kruhovém stojanu, tzv. gantry (angl. gantry = portál, průchozí nosná konstrukce), umožňujícím pomocí elektromotorků řízenou rotaci zdroje záření kolem pacienta.


Obr.3.6.1. Pohybová izocentrická radioterapie kolimovaným svazkem záření gama.
a) Základní ideové schéma ozařování rotujícím ozařovačem. b) Uspořádání ozařovače s lineárním urychlovačem. c) Příklad moderního ozařovače IGRT.

Kolimovaná pole a svazky záření pro radioterapii
  Z obecně fyzikálního hlediska byly vlastnosti ionizujícího záření popsány v §1.6 "Ionizující záření" (pole a svazky záření pak byly zmíněny v části "
Pole a svazek záření, intenzita záření"). Primární záření z urychlovače (elektronové záření, popř. protonové záření pro hadronovou terapii) vylétá zpravidla přesně definovaným směrem, v úzkém svazku (který se pak příp. dále upravuje, filtruje a tvaruje). Záření g (a popř. X), vznikající v radionuklidech (cesiu či kobaltu), nebo buzené jako sekundární brzdné záření po dopadu primárního elektronového svazku z urychlovače na terčík (obr.3.6.1b), je však emitováno prakticky do všech směrů (vysokoenergetické brzdné záření má v centrálním směru pouze vyšší intenzitu, což se koriguje homogenizačním filtrem). Pro vznik ozařovacího svazku pro cílenou (tele)radioterapii je třeba naprostou většinu tohoto difuzního záření odstínit a propustit jen záření v požadovaném směru - provést kolimaci záření. Nejjednodušší kolimace je zhruba znázorněna již na obr.3.6.1a - kolimátor tvaru tubusu. Pro přesné tvarování ozařovacího svazku se používají složitější kolimační systémy, z nichž nejdokonalejší jsou elektronicky tvarovatelné MLC kolimátory popsané níže ("Modulace ozařovacích svazků").
  Ve střední části (homogenizovaného) svazku záření vymezeném kolimátorem je přibližně homogenní distribuce intenzity. U okrajů neklesá intenzita náhle k nule, jak by vyplývalo z idealizované geometrické konfigurace, ale snižuje se plynule. Absolutně ostré kolimace totiž v praxi nelze dosáhnout ze dvou důvodů:
- Geometrické rozmazání v důsledku nenulové velikosti primárního zdroje (projevuje se zvláště u radioisotopových zdrojů).
- U pronikavého vysokoenergetického záření g dochází v okrajových hranách kolimátoru k částečnému prozařování.
V okrajových částech kolimovaného svazku tak vzniká jakýsi "polostín". Vedle tohoto geometrického polostínu se uplatňuje i rozptyl svazku záření v tkáni (tento rozptyl je výrazný zejména u elektronového svazku). Při vyšších energiích je fotonový svazek v tkáni ostřejší, je zde menší rozptylový polostín. Tyto dva efekty - geometrický a rozptylový - vytvářejí v dávkové distribuci v tkáni výsledný dávkový polostín v okrajových částech svazku záření, s nímž je třeba počítat při plánování radioterapie, může výrazně ovlivňovat isodosní křivky.
 Technická poznámka: Ozařovací svazky jsou na obrázcích 3.6.1 a 3.6.2d pro jednoduchost znázorněny čarami (šipkami) konstantní šířky. Ve skutečnosti však ozařovací svazky mají rozbíhavou geometrii - se vzdáleností od zdroje záření se rozšiřují.

Plánování radioterapie
Kombinace fyzikálních a biologických faktorů ve většině případů umožňují dostatečně účinné a selektivní ozáření patologického ložiska. V klinické radioterapii vlastnímu ozařování pacienta vždy předchází velmi důležitý a náročný proces plánování radioterapie, jehož výsledkem je tzv. ozařovací plán, obsahující všechny konkrétní detaily ozařovacího procesu pro daného pacienta. Správně vytvořený ozařovací plán je základním předpokladem úspěšné radioterapie.
  Hlavním podkladem pro tvorbu ozařovacího plánu jsou podrobné diagnostické snímky ozařované oblasti. V současné době se jedná především o rentgenové snímky tomografické (
CT), příp. o zobrazení nukleární magnetickou rezonancí (MRI) a scintigrafií, zvláště pozitronovou emisní tomografií (PET). Tyto snímky slouží jednak pro přesnou lokalizaci nádorového ložiska spolu se stanovením jeho velikosti a tvaru, jednak jako podrobná anatomicko-denzitní mapa rozložení hustot tkání a umístění orgánů.
Simulátor radioterapie 
Při exaktním plánování radioterapie se používá tzv. simulátor - přístroj, který napodobuje celý proces ozařování a umožňuje jeho optimalizaci. Klasický simulátor je diagnostický rentgenový přístroj se zesilovačem obrazu, jehož rentgenka je upevněna na otočném izocentrickém rameni a je vybavena systémem nastavitelných clon, umožňujících napodobení svazku záření takového, jaký se pak bude používat na vlastním terapeutickém ozařovači. Simulátor umožňuje lokalizaci cílového objemu a topometrii nádorových ložisek, zaměřování svazku paprsků a modelování geometrie polí a ozařovacích parametrů, zakreslení orientačních a referenčních bodů a markerů na těle pacienta.
  Místo klasického simulátoru se pro pokročilé ozařovací technologie (IMRT, IGRT) nyní často používá tzv. virtuální simulátor - rtg zobrazovací přístroj CT vybavený zaměřovacím systémem a speciálním softwarem pro dávkové plánování. Plánovací software nejdříve zkonvertuje Hounsfieldovy jednotky obrazu CT na elektronovou denzitu jednotlivých tkání. Dále se na obrazech vyznačí cílové objemy a kritické orgány. Pak se obrazy překryjí charakteristikou svazků záření (energie, distribuce dávky - isodosní křivky). Vyznačené struktury se pak zobrazují v transformovaném režimu BEV (
Beam’s Eye View) - z pohledu svazku záření. Při konvenčním plánování se pak na těchto překrytých obrazech hledají nejvýhodnější ozařovací podmínky pro dopravení požadované dávky do cílového objemu. Nastavuje se počet ozařovacích polí a jejich tvar, dávkový příkon, úhly a další parametry pro optimalizaci ozařovacího plánu. Tzv. inverzní plánování bude zmíněno níže v souvislosti s technikou IMRT a IGRT.
  Obrazy z CT vyšetření jsou tak přímo zahrnuty do plánování terapie - 3D-plánování, na něž navazuje tzv. 3D konformní radioterapie (3D CRT), nebo ještě dokonalejší terapie s modulovanými svazky IMRT-IGRT. Přenos dat z CT, přes plánovací počítač do počítače řídícího ozařovač, poskytuje možnost tvarování ozařovacích polí na základě přesné prostorové znalosti vnitřní anatomie v okolí cílové tkáně daného pacienta; svazky záření jsou tak přizpůsobeny cílovému objemu a ochraně okolních kritických tkání.

  Z těchto údajů a z požadované dávky záření v cílové tkáni (tato dávka závisí na druhu nádoru - na jeho radiosenzitivitě), jakož i maximální toleranční dávky v okolních kritických orgánech, se vypočítá intenzita, energie a geometrické parametry svazku záření, včetně přesného nastavení ozařovacích pozicí a úhlů. Dále se stanoví frakcionování dávky. Celý proces plánování a následné radioterapie je nyní již do značné míry automatizován za použití počítačového softwaru, který pracuje v několika základních etapách (obr.3.6.2):


Obr.3.6.2. Některé základní etapy počítačového plánování radioterapie.
a) Diagnostický rtg (CT) obraz ozařované oblasti. b) Vykreslení zájmových oblastí cílového objemu a kritických tkání, zvolení ozařovacího postupu, počtu a tvarů svazků a intenzit záření (polí). c) Optimalizace ozařovacího plánu pomocí dávkově-objemových histogramů DVH. d) Řízení funkce a pohybů ozařovače výsledným ozařovacím předpisem.

l Analýza diagnostických dat, volba strategie léčby - kurativní či paliativní terapie, kombinace s chirurgií a chemoterapií, lokalizace cílového objemu nádorového ložiska.
l
Zpracování výchozích rtg obrazů z CT (obr.3.6.2a). Hustota tkání (vyjádřená na CT v Hounstfieldových jednotkách) se převádí na elektronovou denzitu. To zohledňuje nehomogenitu tkání (různou elektronovou denzitu měkkých tkání, vody, vzduchu, kostí) při průchodu a interakci ozařovacího svazku. Elektronové hustotě látky je přímo úměrný lineární přenos energie LET (velikost ztráty energie na jednotku dráhy) a tím i lokální ionizace v tkáni a absorbce záření - distribuce radiační dávky. Pro zpřesnění ozařovacího plánu je vhodné zohlednit i gamagrafické obrazy PET (např. metodou počítačové fúze obrazů CT+PET), které mapují viabilitu nádorové tkáně - bylo rozebíráno výše v části "Diagnostika nádorových onemocnění".
l Zakreslení oblastí zájmu ROI (region of interest) do obrazu - především cílového objemu nádorového ložiska, dále pak rizikových kritických tkání a orgánů (obr.3.6.2b). Tyto oblasti zájmu se kreslí v jednotlivých transverzálních řezech, program si je spojí (s použitím interpolace) do trojrozměrného objemu. Při kreslení ROI lze využívat i kolmé řezy frontální a sagitální.
Cílové ozařovací objemy 
Cílovým ozařovacím objemem (Target Volume) rozumíme oblast tkáně příslušné lokalizace a velikosti (objemu), do níž je třeba zacílit požadovanou kanceroletální dávku. Pro úspěšnou kurativní radioterapii je zapotřebí aplikovat letální dávku záření nejen do vlastního objemu makroskopicky zjištěného nádorového ložiska, ale i do některých sousedních oblastí - do tzv. bezpečnostních lemů (margin), snižujících riziko nedostatečného ozáření struktur, které by mohly být nádorově postiženy a následně způsobit recidivu onemocnění. V souvislosti s tím máme v radioterapii tři nebo čtyři na sebe navazující cílové objemy: 
¨ Základní cílový objem GTV
(Gross Tumor Volume) představuje vlastní objem makroskopicky zjištěného nádorového ložiska, zobrazený pomocí příslušného zobrazení (většinou CT). K tomuto výchozímu, základnímu či hrubému objemu se pak přidávají některé další sousední oblasti - lem - margin.
¨ Klinický cílový objem CTV
Pro bezpečné zajištění lokální kontroly ozařované léze je zapotřebí aplikovat letální dávku záření nejen do vlastního objemu makroskopicky zjištěného nádorového ložiska GTV, ale i do těch sousedních oblastí, v nichž by podle klinických zkušeností již mohl být skrytý mikroskopický rozsev nádorových buněk. Ozařovaný cílový objem GTV proto zvětšujeme o klinický bezpečnostní lem - vzniká tzv. klinický cílový objem CTV (Clinical Target Volume). Je analogický bezpečnostnímu lemu při chirurgickém odstraňování viditelných nádorů.
¨ Vnitřní cílový objem ITV
V důsledu vnitřních fyziologických změn polohy cílového objemu uvnitř organismu (např. vlivem dýchání *, variabilního naplnění měchýře a střev, peristaltiky, polykání, pulzace srdce) je potřeba další rozšíření na vnitřní cílový objem ITV (Internal Target Volume), který zahrnuje veškerou dráhu vnitřního pohybu cílové tkáně.
*) Tracking tumoru
Pokročilé metody stereotaktické radioterapie používají tzv. tracking tumoru - sledování pohybu nádoru v důsledku dýchání, jeho zohlednění a korekce, což umožňuje zmenšit ITV a tím minimalizovat ozáření okolní zdravé tkáně, příp. eskalovat dávku do nádorového ložiska. O těchto "trackovacích" metodách respiratory gating či respiratory synchronization je pojednáno níže v části "
Stereotaktická radioterapie".
¨ Výsledný plánovaný cílový objem PTV
Vzhledem k očekávané reprodukovatelnosti polohy pacienta a ozařovače při frakcionovaném ozařování bývá někdy potřeba dále rozšířit cílový objem o tzv. polohový lem. Vzniká tím výsledný plánovaný cílový objem PTV (Planning Target Volume), který se zakresluje do ozařovacího plánu. PTV zahrnuje CTV a rozšiřující lem pro pohyb orgánů a tkání ITV, jakož i pro očekávané nepřesnosti nastavení ozáření. Výsledný PTV je tedy sjednocením (vnější obálkou) všech dílčích cílových objemů: PTV = GTV
Č CTV Č ITV Č [polohový lem].
l Zadání požadované dávky záření v cílové tkáni a maximální přípustné dávky v kritických tkáních. Toto je založeno převážně na empirické zkušenosti, z níž vyplývají koeficienty a,b radiosenzitivity daného typu nádorové tkáně a tolerančních dávek pro zdravé kritické tkáně (bylo diskutováno výše v části "Fyzikální a radiobiologické faktory", pasáž "Predikce terapeutického efektu").
l Zvolení základního způsobu ozařování - počet a geometrická konfigurace ozařovacích polí, energie a intenzita svazku - její příp. modulace, počet frakcí.
l Výpočet distribuce lokální dávky v takto zmapované tkáni - konstruují se tzv. isodosní křivky (náznakově jsou vidět na obr.3.6.2d). Svazek záření v praxi není nikdy homogenní, stejně jako absorbce záření v tkáni, takže prostorová distribuce intenzity záření a radiační dávky má většinou složitý průběh (nejvyšší dávka bývá v centrální části svazku, směrem k okrajům klesá). Prostorové rozložení radiační dávky se často mapuje pomocí tzv. isodosních křivek - myšlených čar, představujících spojnice bodů se stejnou dávkou. Většinou se zakreslují isodosní křivky pro určitá procenta z místa s maximální dávkou, např. isodosy 80%, 50%, 20% a pod. (připomíná to vrstevnice na mapě).
l Optimalizace ozařovacího plánu. Pro tento účel se často konstruují objemové histogramy dávky, tzv. DVH - Dose Volume Histogram (obr.3.2.6c). Tyto histogramy poskytují znázornění 3-D dávkové distribuce pomocí přehledného 2-D zobrazení křivkami. Každá vyznačená zájmová oblast má svou křivku DVH. Na vodorovné ose je dávka (v Gy nebo v % max. dávky), na svislé ose je objem (v % objemu vyznačené struktury). DVH znázorňují dávkovou expozici cílového objemu (PTV) a jednotlivých vyznačených kritických orgánů (NT).
Dávkově-volumové histogramy DVH 
Dávkově-volumové histogramy udávají, jaká část objemu cílové nebo kritické tkáně obdrží určitou dávku. Z hlediska základní strategie radioterapie je žádoucí, aby co největší objem cílové (nádorové) tkáně PTV obdržel co nejvyšší procento požadované dávky (ideálně 100%). A zároveň co nejmenší objem kritické zdravé tkáně NT obdržel co nejnižší část dávky. Tato dávková expozice cílového objemu a vyznačených kritických orgánů je přehledně znázorněna na dávkově-objemovém histogramu DVH. Optimalizace radioterapie zde spočívá v optimalizaci ploch pod křivkami DVH - co největší plocha pod křivkou cílového objemu PTV a co nejmenší plocha pod histogramy kritických orgánů NT (podíly ploch NT/PTV pod křivkami DVH představují relativní "parciální objemy" ozářených tkání NT).
  Při podrobnější analýze můžeme optimalizaci radioterapie ještě zdokonalit převedením hodnot dávky a dávkové distribuce ze standardního DVH na veličiny BED, nebo na TCP + NTCP a z nich odvozené UTCP (tyto veličiny byly definovány a diskutovány výše v části "Fyzikální a radiobiologické faktory v radioterapii", pasáž "Predikce radioterapeutického efektu - TCP, NTCP").
l Přenesení dat do souřadnicového systému ozařovače.
l Vytvoření ozařovacího předpisu, podle nějž se pak při vlastním ozařování řídí funkce a pohyby ozařovače (symbolicky na obr.3.6.2d) - především úhlové pozice ozařovače, časy expozice, geometrie svazku záření pomocí modulace kolimátorem MLC.
  Současné plánovací výpočetní systémy jsou schopné realizovat i tzv. inverzní plánování (viz níže), při kterém plánovací systém vypočítá parametry a pohyby ozařovače tak, aby bylo dosaženo primárně požadované dávkové distribuce v cílovém objemu (ložisku) a nebyly překročeny toleranční dávky v okolních tkáních.
Dozimetrie a verifikace v radioterapii 
Pro zajištění potřebné přesnosti radioterapie je dále zapotřebí tzv. verifikační systém. Pro dozimetrickou verifikaci se používají nejčastěji ionizační komůrky nebo diodové detektory. Tyto detekční elementy mohou být jednotlivé (s mechanickým posunem), v lineárním nebo dvojrozměrném maticovém uspořádání, popř. ve válcové struktuře pro měření izocentrického ozařování. Umisťují se do ozařovacího svazku buď přímo ("do vzduchu") pro mapování intenzity svazku, nebo se vkládají do vhodných vodních či plastových fantomů, modelujících typické anatomické struktury pro ozařování. Monitorování dávky se provádí též "in vivo", přímo při ozařování pacienta, na jehož tělo se do příslušných míst přikládají dozimetry. Elegantní metodou verifikace a zároveň dozimetrie in vivo je využití obrazů z portálového flat-panelu ozařovače
(princip flat-panelu je popsán v §3.2, pasáž "Elektronické zobrazení X-záření"), jejich kvantifikace a kalibrace - tzv. portálová dozimetrie EPID (Electronic Portal Image Dosimetry).
  Ojediněle se používají i systémy 3-D gelové dozimetrie, umožňující stanovit prostorovou distribuci dávky v ozařovaném objemu (gel je naplněn ve fantomu modelujícím ozařovanou strukturu). Tato metoda je poměrně náročná jak ve stádiu vytvoření fantomu, tak i z hlediska vyhodnocení (podrobnější popis je v §2.1, pasáž "
3-D gelové dozimetry"), používá se jen pro výzkumné a vývojové práce.
  Pro kvantitativní posouzení souhlasu ozařovacích plánů a distribucí dávek se někdy používá tzv. gama-analýza, jejíž výstupní parametr
g-index (0<gŁ1) je tím bližší 1, čím je souhlas lepší.
  U moderních ozařovacích systémů je ozařovací a verifikační technologie integrována do jednoho ozařovacího přístroje. Vysoké nároky jsou kladeny na přesnost a reprodukovatelnost geometrické polohy pacienta vůči svazku záření - aby ozařovaný cílový objem byl přesně nastaven v souřadnicovém systému ozařovače. Používají se pro to různé značky (markery) zakreslené či umístěné na povrchu těla a laserové zaměřovače. Naproti ozařovači jsou v gantry zabudovány detektory (zobrazovací flat-panely) umožňující při prozařování vytvořit tzv. portálové snímky; ještě dokonalejší je rtg systém con-beam CT. Tyto metody radioterapie řízené obrazem IGRT jsou popsány níže v následující kapitole. U klasické stereotaktické radioterapie intrakraniálních lézí se pro přesné zaměření cílového ložiska používá stereotaktický rám, u kybernetických ozařovačů speciální stereoskopické rtg zobrazovací a zaměřovací systémy - viz níže část "
Stereotaktická radioterapie. Gama - nůž.".
  Pro správnou souhru celého tohoto složitého "technologického řetězce" je zapotřebí spolupráce zkušeného radiologického fyzika.

Nejistoty v radioterapii
Každá fyzikální nebo technická, diagnostická i terapeutická metoda je zatížena většími či menšími nepřesnostmi, chybami, neurčitostmi.. Přirozeně i během složitého řetězce radioterapie se setkáváme s řadou nejistot. "Vstupními" primárními nejistotami jsou :
¨ Lokalizace a rozsah onemocnění, jehož nejistota je dána přesností a citlivostí diagnostických metod, příp. může být ovlivněna artefakty zobrazovacích metod, nepřesností nastavení pacienta, jeho pohyby celkovými i pohyby orgánů uvnitř těla.
¨ Radiobiologické faktory - radiosenzitivitu nádorových i zdravých tkání (parametry a,b v LQ modelu, rychlost buněčné reparace a repopulace) známe jen přibližně a paušálně, může se individuálně značně lišit. Vede to k nejistotám v základním předpisu radiační dávky a její frakcionaci.
Během procesu plánování a realizace radioterapie na to pak navazují další nejistoty:

¨ Nepřesnosti ve vykreslování ROI - vymezování cílových objemů a kritických struktur na plánovacích obrazech. Tento proces je velmi závislý na zkušenostech příslušného odborníka
¨ Nejistoty v ozařovací technologii - přesnost a stabilita energie a intenzity primárního ozařovacího svazku, nejistoty v monitorovacím systému, přesnost kolimačního systému, geometrického nastavení vzdáleností a izocenter, přesnost přenesení parametrů ozařovacího plánu do řídícího systému ozařovače.
¨ Nepřesnosti a rušivé vlivy během vlastního ozařování pacenta - variabilita v polohovém nastavování pacientů pod ozařovačem, fixace a pohyb pacienta, pohyb tkání a orgánů uvnitř pacienta během ozařování.
  Nové poznatky v oblasti radiobiologie spolu s pokrokem v oblasti diagnostických metod a technickým zdokonalováním ozařovacích technologií, především jejich integrace se zobrazovacími modalitami, umožňují postupně zmenšovat či eliminovat tyto četné nejistoty. Zvyšuje se tím radiobiologická, dozimetrická, geometrická i celková přesnost radioterapie.

Modulace ozařovacích svazků
Radioterapie s modulovanou intenzitou svazku - IMRT

  Pro uskutečnění dostatečně intenzívního a homogenního ozáření nádoru a šetření okolních tkání je třeba tvarovat svazek záření tak, aby se dosáhlo maximálního ozáření cílového objemu o dané geometrii (velikosti a tvaru) a dávka v okolí byla přiměřeně nižší, okolní tkáně a orgány byly proti záření vycloněny (odstíněny). Za tímto účelem se do svazků záření vkládají vhodně tvarované filtry (vykrývací bloky různých tvarů) a clony či kolimárory vymezující velikost pole. To se dříve provádělo ručně pro každé ozařovací pole a bylo to velmi pracné
(pracoviště byla vybavena mechanickou dílnou, kde se vykrývací bloky odlévaly, řezaly a opracovávaly). S technickým vývojem se proto přikročilo k vytvoření univerzálnějších mechanicky pohyblivých clon. Rozdělením těchto clon na samostatně pohyblivé segmenty byl zkonstruován velmi flexibilní mnoholamelový kolimátor MLC (Multi Leaf Collimator - mnoholistový kolimátor), nasazený na výstup fotonového svazku brzdného záření z urychlovače - obr.3.6.3. Kolimátory MLC mají větší počet lamel (cca 60-120 listů) tloušťky 5-10cm, které se pomocí elektromotorků mohou nezávisle posunovat. Tím je možno pro svazek záření vytvořit otvor libovolného tvaru, popř. několik otvorů, rozdělujících svazek do několika částí. Okraje lamel bývají vhodně tvarovány, aby kopírovaly rozbíhavý ozařovací svazek pro omezení "polostínu". Celý kolimátor se dále může otáčet. Elektromotorky pohánějící lamely jsou počítačově řízeny - MLC kolimátor je elektronicky tvarovatelný.
  Ozáření se provádí z několika směrů, přičemž se během ozáření pomocí elektromotorků mění pozice jednotlivých lamel kolimátoru - dochází k modulaci intenzity napříč svazkem záření a tím i k regulaci dávky v jednotlivých částech ozařovaného objemu. Svazek záření je jakoby rozložen na jednotlivé paprsky s různou intenzitou. Kombinací více takto modulovaných polí z různých směrů se dosahuje optimálnějšího rozložení dávky, selektivního ozáření cílové tkáně při lepším šetření okolních tkání a kritických orgánů (které se vycloní vhodným tvarováním MLC). Umožňuje se tak ozářit i nepravidelné nádory při maximálním šetřením zdravých tkání i v okolí nádoru. Metoda se označuje zkratkou IMRT (Intensity Modulated Radio Therapy) - radioterapie s řízenou (modulovanou) intenzitou svazku. Zajišťuje to konstrukce speciálních kolimátorů MLC, které upravují - tvarují, modulují - svazek záření při výstupu z ozařovače (lineárního urychlovače). Modulace dávkové intenzity se dosahuje pomocí superpozice překrývajících se radiačních polí při rotaci ozařovače s různými pozicemi lamel MLC. Okraje lamel projekčně "kopírují" tvar ozařovaného cílového objemu, propouštějí intenzívní svazek do nádorového ložiska a odstiňují okolní tkáně a kritické orgány.

Obr.3.6.3. Elektronicky regulovatelné kolimátory pro precizní radioterapii s modulovaným svazkem IMRT.
a) Mnoholamelový kolimátor MLC pomocí motoricky posunovaných stínících lamel umožňuje flexibilně tvarovat (modulovat) svazek záření z urychlovače pro radioterapii s modulovaným svazkem IMRT. b) Mikro-MLC (mMLC) - miniaturizovaný MLC jako nástavec ke standardní ozařovací hlavici s MLC, pro terapii úzkými ostře kolimovanými svazky. c) Binární (bipolární) MLC pro tomoterapii. d) Iris-kolimátor s elektronicky (motoricky) regulovanou velikostí otvoru - aperturou - může nahradit celou sadu pevných kolimátorů s kruhovými otvory různých průměrů u kybernetického gama-nože.

Z hlediska časového řízení může modulace ozařovacího svazku IMRT probíhat ve dvou režimech:
l Přerušovaný režim (step-and-shoot), kdy lamely kolimátoru jsou v pohybu jen v přestávkách mezi ozařováním. Kolimátor MLC vytvaruje požadovaný otvor, přes nějž se provede ozáření. Pak se ozařování přeruší, lamely se přesunou do další pozice (popř. se kolimátor pootočí), změní se úhel na gantry a proběhne další dávka ozáření. Je to v podstatě zdokonalená technika většího počtu statických polí.
l Kontinuální režim (dynamický, sliding windows - klouzavě posuvné okénko) - lamely kolimátoru se plynule pohybují, přemisťují a modulují svazek do požadovaného tvaru během ozařování. Pohyb lamel kolimátoru v synchronizaci s otáčením kolimátoru a celého ozařovače na gantry je elektronicky řízen pomocí příslušného softwaru. Podle ozařovacího plánu tak při otáčení ozařovače na gantry (postupně až o 360°) se mění dávkový příkon a je ozařováno modulovaným svazkem. Tento způsob se někdy označuje jako Intensity Modulated Arc Therapy (IMAT) - intenzitně modulovaná úhlová radioterapie.
  Další zdokonalení tohoto systému se označuje jako AMCBT (Arc-Modulated Cone Beam Therapy) - úhlově modulovaná terapie kuželovými svazky, nebo VMAT (Volumetric Modulated Arc Therapy) - objemově modulovaná oblouková terapie, či RapidArc. Obsahuje ozařovací svazek řízeně modulovaný MLC-kolimátorem a řízenou rotaci ozařovače kolem pacienta. U některých systémů je průběžně modulována i primární intenzita svazku pomocí regulace toku elektronů v lineárním ozařovači. Je možný rovněž řízený posun lehátka, rotace kolimátoru s pacientem a natáčení gantry ozařovače.
  Technika VMAT tedy umožňuje dynamickou změnu některých parametrů v průběhu ozařování: - Gantry se může pohybovat s proměnlivou rychlostí; - poloha jednotlivých lamel MLC kolimátoru je měnitelná v průběhu rotace; - Kolimátor se může natáčet. Dávka a geometrie svazku je tak plynule modulovatelná v průběhu rotace ozařovače na gantra.
  Díky dalšímu, úhlově-intenzitnímu stupni volnosti (je k dispozici větší počet jemně nastavitelných úhlů ozařovacího paprsku s individuálně nastaveným tvarem a intenzitou svazku) se dosahuje dalšího zlepšení selektivity radiační dávky dopravené do cílové tkáně a též zkrácení ozařovacího času. Modulací dávkového příkonu v průběhu ozařování jsou lépe chráněny zdravé tkáně a kritické orgány, dochází ke snížení celotělové dávky.
Vedle standardního kolimátoru MLC se používají jeho dvě modifikace: 
Mikro-MLC (mMLC) - miniaturizovaný mnoholamelový kolimátor pro ozařování úzkými ostře kolimovanými svazky při tzv. stereotaktické radioterapii (viz níže). Používá se většinou jako nástavec upevněný na standardní ozařovací hlavici s MLC pro radioterapii s modulovaným svazkem IMRT (obr.3.6.3b).
Binární či bipolární MLC (Binary MLC) tvaru štěrbiny s větším počtem (64) lineárně řazených lamel, které se otvírají a zavírají, čímž modulují svazek v rovině transverzálního řezu (obr.3.6.3c). Používá se při tzv. tomoterapii (viz níže, obr.3.6.4a). Lamely u binárních MLC se pohánějí elektromagneticky nebo pneumaticky, čímž se dosahuje velmi rychlé odezvy otvírání a zavírání lamel (desetiny sekundy).
  Metoda intenzitně modulované radioterapie, analogická IMRT, se v poslední době zavádí i u protonové radioterapie - tzv. IMPT (Intensity Modulated Proton Radiotherapy), viz níže "Hadronová radioterapie".

Radioterapie řízená obrazem - IGRT
  
Vysoký potenciál přesnosti, flexibilnosti a konformity technologie IMRT (jakož i gama-nože, viz níže) může být efektivně využit jen v koprodukci s velmi precizní metodou verifikace zacílení ozařovacího svazku na cílový objem. Takovouto verifikaci cílového objemu lze provést pomocí zobrazení oblasti ozařované léze a okolních struktur před každým ozářením či frakcí, s následným počítačovým srovnáním s výchozími plánovacími obrazy, vyhodnocením a přenesením výsledků do souřadnicového systému ozařovače. V takovém případě se jedná o on-line řízení obrazem. Podle aktuálních snímků, které se získají bezprostředně před každým jednotlivým ozářením, se může podle potřeby upravit poloha pacienta a zacílení nádorového ložiska. Tím se dosahuje přesného nastavení, které se každý den léčby patřičným způsobem aktualizuje. Teprve poté, co je poloha pacienta takto ověřena, je spouštěno vlastní ozáření.
  Takto doplněná a zdokonalená ozařovací technologie se označuje jako IGRT (Image-Guided Radiation Therapy) - radioterapie řízená (navigovaná) obrazem *), kontrolující pozici pacienta (cílového objemu a okolních struktur) během léčebného procesu pomocí radiologických zobrazovacích metod. Kombinuje ozařovací techniku IMRT se zobrazovací verifikační technikou (obr.3.6.1b,c). Umožňuje zobrazení cílového objemu a okolních struktur pomocí zobrazovacího zařízení, spojeného s ozařovačem. Jednodušší metodou je výše zmíněné portálové zobrazení (dolní flat-panel na obr.3.6.1b,c), které dobře zobrazí kostní struktury, avšak často neposkytuje dostatečný kontrast pro zobrazení měkkých tkání včetně samotné léze. Pro kvalitní zobrazení může být ozařovač dále vybaven přídavným RTG zobrazovacím systémem (nazývaným někdy In Room CT - CT v místnosti ozařovny, Synergy, či OBI - On-Board Imager System - zobrazovací systém namontovaný přímo na ozařovači), který se využívá pro přesnou kontrolu polohy pacienta a cílové tkáně před ozařováním; může být provedeno před každou ozařovací frakcí. Zobrazovací systém OBI je namontován na gantry ozařovače (lineárního urychlovače) kolmo k centrální ose ozařovače. Zobrazovací RTG systém se otáčí spolu s gantry a je umístěn tak, aby měl stejné izocentrum jako vysokoenergetický paprsek ozařovače. Před ozářením se na ozařovači provede rentgenové planární nebo CT zobrazení s široce kolimovaným kónickým svazkem X-záření (cone-beam CT), který prozařuje pacienta a dopadá na protilehlý zobrazovací flat-panel (jeho princip je popsán v §3.2, pasáž "Elektronické zobrazení X-záření"). Rentgenka i detektor rotují kolem pacienta na společném gantry ozařovače. Vzniklé aktuální obrazy se srovnají s referenčními obrazy - výchozími CT nebo planárními snímky ze simulátoru a v případě potřeby se provede příslušná korekce polohy, či modifikace tvaru svazku kolimátorem MLC, při větších rozdílech i změna v ozařovacím plánu, jeho reoptimalizace. Umožňuje to eliminaci chyb v polohování pacienta mezi jednotlivými ozařovacími frakcemi, příp. i změn polohy a velikosti cílové tkáně a okolních anatomických poměrů v průběhu radioterapie. Rtg zobrazení tak poskytuje aktuální obrazy struktur a orgánů před ozařovací procedurou a na jejich základě se řízenou IMRT optimalizuje přesnost radioterapie. Nové systémy umožňují verifikaci nejen mezi jednotlivými frakcemi, ale i interfrakční CT zobrazení v během rotace ozařovače s IMRT.
  Velmi přesná lokalizace nádoru a okolních struktur pomáhá zlepšit terapeutický poměr - ozářit dostatečně vysokou dávkou nádorové ložisko a do značné míry eliminovat škodlivý radiobiologický účinek na okolní zdravé tkáně a orgány. K IGRT lze v principu použít i ultrazvukové zobrazení, avšak rozpoznávání struktur na těchto obrazech je obtížnější a v teleterapii se prakticky nepoužívá. Ultrazvuková navigace se používá u některých metod brachyterapie, jak je níže popsáno a znázorněno na obr.3.6.7 vpravo.
*) IGRT se někdy v užším smyslu považuje jen za verifikační metodu; avšak viz níže pasáž "Hybridní integrace zobrazovacích a ozařovacích technologií".
   Verifikační metoda IGRT se nejčastěji používá ve spojení s ozařovači s modulovaným svazkem IMRT podle obr.3.6.1b,c *), jedná se tedy o IMRT+IGRT. Na navigaci obrazem IGRT jsou dále založeny vysoce precizní metody tomoterapie a stereotaktické radioterapie gama-nožem, Leksellovým a zvláště kybernetickým, popsané níže. IGRT může být doplněna i systémem korekce na dýchací pohyb, tzv. Respiratory Motion Technology či Real-Time Position Management (RPM), umožňujícím sledování změny polohy cílového objemu v závislosti na dýchacím cyklu pacienta - toho se využívá pro selektivní ozáření cílového objemu pouze ve zvolené části dýchacího cyklu, tzv. respiratory gating, popř. při synchronizaci pohybů ozařovače s dýchacím cyklem (respiratory synchronization). Všechny tyto postupy se nyní integrují do systému DART (Dynamic Adaptive Radiotherapy), který umožňuje vyhodnocovat výsledky získané při IGRT a na jejich základě operativně adaptovat parametry ozařovací procedury tak, aby distribuce dávky byla optimální.
*) Ojediněle se používala integrace CT s lineárním ozařovačem v provedení CT-on-Rails (CT na kolejnicích). V ozařovně je spolu s vlastním ozařovačem instalován CT skener, namontovaný na kolejnicích. V poloze na opačném konci místnosti se může používat pro základní CT zobrazování. Po kolejnicích se pak CT skener může přemístit do polohy radioterapeutické, kde se kontrolují odchylky cílového objemu a dalších struktur v porovnání s plánovacími snímky, s následnou korekcí polohy pacienta. Tento systém se opět začal používat u některých nových systémů hadronové radioterapie pomocí jader uhlíku-12 (viz níže "Hadronová radioterapie"), kde na velice robustní a komplikované gantry je problematické namontovat On-Board zobrazovací systém.
Biologicky řízená radioterapie - BGRT 
Do ozařovacího procesu se čím dál více zahrnují anatomické i funkčně-biologické multimodalitní zobrazovací metody, spolu s modelováním molekulárně-buněčné radiační odezvy tumoru a zdravé tkáně (molekulární zobrazení, monitorování radioterapeutického efektu včetně rané detekce apoptózy, bylo diskutováno výše v části "Diagnostika nádorových onemocnění"). Souhrn těchto přístupů umožňuje postupně dosáhnout "biologicky řízené" radioterapie BGRT (Biologically Guided Radiation Therapy), přizpůsobené individuálním podmínkám, specifickým pro daného pacienta a tkáň - radioterapie řízená (navigovaná) molekulárním zobrazením.
  Do této oblasti patří především níže rozebíraná biologicky cílená radioisotopová terapie otevřenými zářiči, kde se rozvíjí komplexní teranostický přístup diskutovaný v §4.9, pasáž "Kombinace diagnostiky a terapie - teranostika".

Hybridní integrace zobrazovacích a ozařovacích technologií
Přesnost lokalizace anatomických struktur při zobrazení CT a NMRI, jakož i zacílení izocentra v ozařovačích, je již velmi vysoká, cca 1 milimetr. Využití této přesnosti pro reálné zacílení dávky do požadovaného ložiska však může bránit variabilita polohy pacienta a pohyblivost orgánů uvnitř, jakož i změny jejich velikostí a anatomických proporcí (viz níže "Konformní radioterapie"). Je proto žádoucí průběžně on-line monitorovat polohu pacienta a vnitřních anatomických struktur pomocí zobrazovacího systému přímo na ozařovači. Vznikají tak obrazy orgánů a anatomických struktur v souřadnicovém systému ozařovače, na které může modulovaný ozařovací svazek ve zpětné vazbě reagovat modifikací a korekcí ozařovacích podmínek tak, aby bylo dosaženo přesně požadované distribuce dávky v cílovém objemu a okolních tkáních. Radioterapie řízená obrazem (IGRT) a tomoterapie tedy vyžaduje sloučení zobrazovacího a ozařovacího přístroje do jediného hybridního systému - obr.3.6.1c a obr.3.6.4a,c. Před každým ozářením lze pak pořídit "denní snímky" cílové tkáně a okolí, podle nichž je možno provést příp. korekci polohy, operativní aktualizaci ozařovacího předpisu, či korekci ozařovacího plánu.
  
V systémech IGRT je hybridní kombinace [LINAC+CT] již standardní. Ve stádiu vývoje jsou hybridní kombinace ozařovače se zobrazovacím systémem nukleární magnetické rezonance NMRI (princip NMRI byl popsán výše - "Nukleární magnetická rezonance"). Od této kombinace se očekává lepší zobrazení struktur (cílového tumoru i okolních tkání a kritických orgánů) - zvláště měkkých tkání - na NMRI, s jehož pomocí by bylo možné provést dokonalejší přizpůsobení a zacílení radiační dávky z ozařovače. Jedná se tedy o dvoumodalitní technologii MR-IGRT. Byl již vyzkoušen systém [60Co+NMRI] - dva nebo tři kobaltové ozařovače (opatřené MLC kolimátory) kombinované se současným zobrazením magnetickou rezonancí. U velmi žádoucí kombinace [LINAC+NMRI] je zatím značným technickým problémem vzájemné negativní ovlivňování obou modalit - ovlivňování činnosti lineárního urychlovače silným magnetickým polem supravodivého elektromagnetu NMRI a rušení zobrazení NMRI silnými elektromagnetickými signály vznikajícími při činnosti urychlovače. Rovněž rychlé sekundární elektrony, generované v tkáni interakcí primárního g-záření, budou mít v silném magnetickém poli své dráhy odkloněné od původního směru (působí na ně Lorentzova síla ve směru kolmo k pohybu a kolmo k příčnému magnetickému poli), což může narušit směrovost výsledného radiačního účinku ozařovacího paprsku (právě tyto sekundární elektrony vyvolávají v tkáni požadovanou radiační dávku).
  Pro primární nádorovou diagnostiku je velmi vhodná scintigrafická metoda pozitronové emisní tomografie PET (viz kap.4 "Scintigrafie", část "Kamery PET"), především s využitím radiofarmaka 18FDG. Zobrazuje se metabolická buněčná aktivita tkání. Tato metoda je však vhodná i pro monitorování odezvy nádorové tkáně na radioterapii, neboť se pomocí ní zobrazuje metabolicky aktivní nádorová tkáň, na rozdíl od buněk inaktivovaných. Je m.j. schopna rozpoznat recidivu nádoru od jiných procesů (např. od následků dřívější léčby nádoru). Toto sledování úspěšnosti radioterapie lze provádět off-line, avšak je možná i hybridní kombinace [LINAC + PET] radioterapeutického ozařovače se zobrazením PET.
  Další zajímavou hybridní kombinací, která se v budoucnu může realizovat, je kombinace [hadronový 12C-ozařovač + PET], kde distribuce dávky ze svazků urychlených uhlíkových jader je monitorována prstencově uspořádaými detektory kamery pozitronové emisní tomografie (PET), zobrazující anihilační fotony vznikající v oblasti Braggova maxima z pozitronů b+-radioaktivního 11C - viz níže "Hadronová radioterapie", pasáž "Radioterapie těžšími ionty", obr.3.6.6. A ve vzdálenější budoucnosti možná hybridní kombinace [antiprotonový ozařovač + PET], kde kamera PET namontovaná na gantry antiprotonového ozařovače by mohla monitorovat distribuci dávky v tkáni pomocí detekce anihilačního záření z pozitronů, vznikajících sekundárně při interakcích antiprotonů v tkáni (viz níže "Antiprotonová radioterapie").

Konformní radioterapie, inverzní plánování
  Všechny tyto postupně se rozvíjející metody vedou k lepší selektivitě ozáření - vyšší dávce v cílové tkáni a snížení dávky na okolní zdravé tkáně. Umožňují lepší distribuci dávky v cílovém objemu - tzv. konformní radioterapii (conform = přizpůsobit), označované též jako třídimenzionální konformní radioterapie (3DCRT). Při této technice je trojrozměrně definovaný cílový objem selektivně a homogenně ozářen požadovanou vysokou radiační dávkou, která mimo cílový objem prudce klesá, takže okolní zdravé tkáně jsou ozářeny podstatně nižší dávkou. Velikost a tvar ozařované oblasti je přizpůsoben i nepravidelnému objemu nádorového ložiska. Distribuce dávky může být přizpůsobena pro nádorová ložiska různých tvarů, včetně situace, kdy nádorové ložisko těsně sousedí, popř. částečně obklopuje, kritické orgány a tkáně. IMRT používá většího počtu ozařovacích polí pod různými úhly, které se přizpůsobují tvaru ložiska a "kopírují" jeho obrys. Modulace ozařovacího svazku umožňuje částečně vykrýt určité části cílového objemu, které interferují s kritickým orgánem, na nějž může tumor naléhat (či jej částečně obklopovat). Radiační dávka v cílové tkáni je přitom kompenzována silnějším ozářením z dalších polí. Výsledně lze tak dosáhnout dostatečné a téměř homogenní ozáření nádorového ložiska při výrazném šetření sousedících kritických orgánů (isodosní křivky mohou být konkávně "zakřiveny" kolem kritického orgánu). Tohoto výsledku je v IMRT přitom dosahováno nehomogenním dopravením dílčích radiačních dávek do ložiska, přizpůsobeném nepravidelnému tvaru nádoru a anatomické situaci v okolí.
  Konformní techniky radioterapie umožňují díky zmenšení dávky v kritických orgánech selektivně zvýšit (eskalovat) aplikované dávky záření v cílové tkáni. Souhrn těchto metod IMRT+IGRT se též někdy nazývá adaptivní radioterapie (ART) - ozařování je přizpůsobeno každému pacientovi individuálně, mění se s konkrétními anatomickými poměry, a to i v čase u téhož pacienta *). Operativní průběžné provádění IGRT zahrnuje kromě tří rozměrů prostorového zobrazení i faktor časový - označuje se někdy jako 4D-radioterapie.
*) Ozařovaný pacient totiž není nehybný a neměnný objekt! Dochází v něm k řadě dějů, které mohou poněkud změnit vnitřní anatomické proporce pacienta. Probíhají dýchací pohyby, střevní peristaltika, změny objemů tkání v důsledku dynamiky onemocnění a vlivem vlastní terapie. Mohou tím vznikat rozdíly v uložení cílových objemů až o jednotky centimetrů. To může mít výrazný vliv na přesnost selektivní radioterapie; bez korekce na tyto skutečnosti by se při ozařování cílová léze mohla částečně "minout" a ozářit se místo ní zdravá tkáň..!.
Korekce na dýchací pohyby
je důležitá zvláště při ozařování nádorů v plících a oblasti hrudníku. Jsou v zásadě dvě modifikace metody pro eliminaci rušivého vlivu dýchacích pohybů na ozařování:
- Respiratory gating, kdy se ozařovací svazek vypíná a zapíná tak, aby ozařování probíhalo jen ve vybrané definované fázi dýchacího cyklu (např. v expiriu).
- Tumor tracking, kdy snímané dýchací pohyby se přes počítač elektronicky přenášejí na řídící systém ozařovače, který "posunuje" paprsek v rytmu dechu tak, aby stále směřoval do cílového ložiska.
Vlastní monitorování dýchacích pohybů se děje pomocí elektronického nebo optického čidla uchyceného na hrudníku ozařovaného pacienta.
  Uvedený komplexní způsob plánování radioterapie, kdy výchozím požadavkem je distribuce radiační dávky a počítačový plánovací systém určí optimální tvary, intenzity a ozařovací doby jednotlivých modulovaných ozařovacích polí, se někdy označuje jako "inverzní plánování":
Inverzní plánování
Název "inverzní" pochází z toho, že některé etapy jsou zde "obráceny" ve srovnání s dřívějšími konvenčními plánovacími postupy (konvenční plánování se někdy označuje jako "dopředné" - forward). Nejprve se přesně vyznačí cílové objemy a struktury kritických tkání a orgánů na jednotlivých řezech CT. Po zadání požadované dávky do cílové tkáně a maximálně přípustné dávky pro okolní zdravé tkáně a kritické orgány vzniká 3D-model dávky. Plánovací systém potom navrhne počet a tvar ozařovacích polí, dávkové příkony, časy, úhly ozařovače na gantry; to se při konvenčním plánování dělalo ručně. Každé dílčí radiační pole (z daného úhlu) se virtuálně rozloží na jednotlivé plošné elementy - pixely, jejichž distribuce se řídí polohami lamel mnohalistového kolimátoru MLC; tato distribuce je počítačově optimalizována tak, aby prostorová distribuce dávky odpovídala požadovaným hodnotám. Důležitou výstupní součástí počítačového ozařovacího plánu jsou tedy údaje o pozici lamel a natočení MLC kolimátoru. Všechny tyto údaje jsou přeneseny do ozařovacího počítače, který podle nich elektronicky řídí veškeré pohyby gantry, lamel kolimátoru, výkon urychlovače a další ozařovací parametry. Přívlastek "inverzní" se v budoucnu stane pravděpodobně zbytečným, protože žádný jiný druh plánování nebude existovat...
  Vedle vysoké pořizovací ceny (i vyšších provozních nákladů) určitou nevýhodou všech těchto pokročilých radioterapeutických metod je větší časová náročnost ozařovacího procesu a poněkud vyšší celotělová dávka záření (i mimo přímo ozařovanou oblast), vznikající v důsledku častějšího diagnostického a monitorovacího prozařování. 
Paradoxní poznámka: Přesné ozáření vymezeného nádorového ložiska s rychlým poklesem radiační dávky do okolí je jistě velice žádoucí a vede k lepšímu šetření zdravých okolních tkání. Na druhé straně může mít někdy paradoxně i určitou nevýhodu: v případě mikrorozsevu nádorových buněk do okolí vymezené léze může dojít po skončení radioterapie k recidivě onemocnění snadněji, než u dřívějších metod, kde bylo poměrně silně ozářeno i okolí cílového objemu. Je proto potřeba věnovat zvýšenou pozornost vymezení dostatečné oblasti lemu kolem vlastního zobrazeného ložiska a jeho začlenění do cílového objemu.

Tomoterapie
Speciální moderní variantou IGRT-radioterapie modulované CT obrazem je tzv. tomoradioterapie. Předpona "tomo" vyjadřuje skutečnost, že ozařování probíhá postupně v řadě úzkých tranzverzálních řezů kolmých k podélné ose pacienta, vymezených paprskem z obíhajícího urychlovače (obr.3.6.4a). Diagnostická zobrazovací a terapeutická ozařovací technologie je zde integrována do jednoho systému. CT zobrazení poskytuje aktuální obrazy cílové tkáně a okolních struktur před každou ozařovací procedurou a na jejich základě se řízenou modulací intenzity svazku optimalizuje přesnost radoioterapie.
Zajímavou variantou tomoterapie je zařízení, používající tentýž lineární urychlovač jako zdroj záření pro zobrazování i pro terapeutické ozařování:
¨ CT zobrazení je realizováno jako transmisní g-CT, kde místo rentgenky je lineární urychlovač s terčíkem, produkujícím v režinu "low dose" (se sníženou energií a hlavně s mnohonásobně nižší intenzitou svazku) fotonové záření ("megavoltové X-záření") vějířovitě kolimované ("Cone Beam"), které prozařuje pacienta a je v protilehlém směru registrováno soustavou detektorů (uspořádaných do kružnicové výseče, nejčastěji je to multipixelová jednořadá xenonová ionizační komora) podobně jako u klasického CT. Stejně jako u CT diagnostiky, spolu s rotací urychlovače a detektorů se posouvá i lehátko s pacientem (helikální či spirální skenování), s následnou rekonstrukcí denzitních obrazů.
¨ Tentýž lineární urychlovač po přepnutí do výkonového "high dose" režimu (bez použití homogenizačního filtru) rotuje kolem pacienta a ozařuje cílovou tkáň, lokalizovanou v předchozím diagnostickém CT kroku. Toto ozařování přitom může probíhat s modulovaným svazkem za použití kolimátoru MLC *): pro různé úhly může být intenzita g-svazku větší či menší (popř. záření zcela vypnuto), či svazek vhodně tvarován tak, aby se dávka záření vyhýbala kritickým tkáním. Stejně jako v předchozím kroku, spolu s rotací urychlovače a detektorů se řízeně posouvá i lehátko s pacientem - je prováděna helikální či spirální tomoterapie. Modulace dávkové intenzity se dosahuje superpozicí při rotaci ozařovače s různými pozicemi lamel binárního MLC, modulace v podélném směru pak prostřednictvím superpozice při překryvu jednotlivých řezů.
*) Jelikož tomoterapeutické ozařování probíhá jen v úzkém paprsku rotujícím v rovině kolmé k ose translace, stačí ozařovací svazek intenzitně modulovat jen v jednom směru (rovině). Používá se zde proto speciální poněkud jednodušší mnoholamelový kolimátor MLC, zvaný někdy binární (bipolární) MLC, který má ale rychlejší odezvu otvírání a zavírání lamel (obr.3.6.3c). Typicky se skládá z 64 lamel s pneumatickým mechanismem pohonu.
  Během výkonového ozařování zatím musejí být detektory CT vypnuty či odsunuty, neboť vysoký tok záření by je zahltil a mohl je i poškodit (v dalším vývoji se očekává, že detektory budou zapnuty i během ozařování a budou moci průběžně modulovat intenzitu svazku ve zpětné vazbě). Tento elegantní, přesný a vysoce integrovaný systém se někdy označuje jako "HI-ART" ("Highly Integrated Adaptive Radiation Therapy") - "vysoce integrovaná adaptivní radiační terapie".
  První prototyp tomoterapeutického ozařovače (Corvus system) zkonstruovali v r.1993 M.Carol (Nomos Corp.), T.R.Mackie, P.Reckwerdt a spol. (Univ. of Wisconsin). Pro další vývoj a výrobu těchto zařízení byla v r.2002 založena firma Tomotherapy Inc. se sídlem v Madisonu, Wisconsin, USA, která tyto systémy komerčně dodává.
Tomoterapie s 60Co
Jako zdroj fotonového záření pro tomoterapii lze v principu použít i radionuklidový zářič 60-kobalt (g 1173+1322 keV), jako náhradu za LINAC (jak bylo diskutováno výše v části "Vnější ozařování zářením gama, X a elektrony - teleradioterapie", dávková distribuce pro g-záření 60Co je velice podobná jako pro LINAC 4 či 6MeV). Klasický kobaltový ozařovač se vybaví binárním multi-leaf kolimátorem a protilehlým zobrazovacím detektorem (flat-panelem). Může fungovat ve stejném uspořádání jako na obr.3.6.4a, nebo s použitím dvou či tří zdrojů 60Co - jeden pro zobrazení flat-panelem ("daily CT"), další pro vlastní tomoterapii. Takové systémy se však používají jen zcela ojediněle, neboť od radionuklidových zdrojů v radioterapii se všeobecně ustupuje (zatím s výjimkou Leksellova gama-nože).


Obr.3.6.4. Některé speciální ozařovací techniky gama (nahoře princip, dole přístroj). a) Tomoterapie. b) Leksellův gama-nůž. c) Kybernetický gama-nůž.

Stereotaktická radioterapie - SBRT. Gama - nůž.
Stereotaktická radioterapie SBRT (Stereotactic Body Radio Therapy) je velmi přesné vysokodávkové ozáření malého cílového objemu, zpravidla větším počtem cíleně nasměrovaných tenkých paprsků intenzívního ionizujícího záření, se strmým úbytkem radiační dávky mimo cílový objem
(někdy se hovoří o "zónovém efektu"). Každý jednotlivý paprsek je relativně slabý a na své cestě tkání nevyvolává výraznější radiobiologické účinky. Avšak pokud jsou tyto paprsky nasměrovány do společného ohniska - cílové tkáně, jejich sečtením zde vzniká vysoká účinná dávka schopná poškodit a inaktivovat nádorové buňky. Mimo ohnisko dávka záření prudce klesá, takže již ve vzdálenosti několika milimetrů od ohniska odpovídá dávka již prakticky dávce z jednoho paprsku. Pomocí tzv. stereotaktického zaměření se přesně prostorově vymezí cílový objem přenesením diagnostického obrazu do 3-rozměrného souřadnicového systému (bez přímé vizuální kontroly). Na základě souřadnic, jež lokalizují dané místo, je možno dosáhnout vysoce selektivního ozáření i malého cílového ložiska vysokou dávkou záření, při relativně nízkém poškození okolních tkání. Pro tuto svou vysokou přesnost se metoda někdy označuje jako stereotaktická radiochirurgie SRS (sterotactic radiosurgery) *) - umožňuje jednorázové ablační ozáření vysokou dávkou, která likviduje danou lézi (nádorovou nebo malformační). Tato metoda je vhodná tam, kde klasická operace je obtížná nebo neřešitelná (např. jemné struktury v mozku). Toto cílené ozáření "gama-nožem" pak může nahradit klasický operační zásah - bez operačního zatížení a chirurgických komplikací (krvácení, infekce). Vysoká přesnost (1-2mm) umožňuje efektivní léčbu i malých nádorů v blízkosti důležitých center či v oblastech se složitou anatomickou strukturou. Ozáření se provádí většinou jednorázově, nebo s malým počtem frakcí (2-3).
*) Ostatně, tato metoda je používána nejen pro nádorovou terapii, ale i pro "radiochirurgické" odstranění vaskulárních malformací nebo neuro-patologických (např. epileptických) ohnisek v mozku - jednorázové fokální intrakraniální ozáření. Stereotaktická radiochirurgie je neinvazivní alternativou "krvavého" chirurgického zákroku.
Terminologická poznámka: Termín stereotaxe vznikl spojením slov: stereo=prostorový a taxe=zásah na správném místě (lat. tactio=dotek,hmat). Používá se i pro přesné chirurgické zákroky.
  Při klasické radioterapii se používají standarní jednotlivé dávky cca 2Gy aplikované ve 20-40 frakcích, radiobiologickým mechanismem je buněčná apoptóza s cílem reprodukční sterilizace klonogenních nádorových buněk; výsledný účinek je popsán LQ modelem. U stereotaktické radioterapie se do malého cílového ložiska aplikuje vysoká jednotlivá dávka (řádově desítky Gy) buď jednorázově nebo v několika málo frakcích (1-5 frakcí). Při jednorázové dávce desítky Gy se vedle apoptózy již částečně uplatňuje i okamžitá smrt buněk v interfázi - nekróza (radiobiologický účinek zde již není přesně popsán LQ modelem, používají se někdy jeho vysokodávkové modifikace - LQL model, gLQ model, USC (univerzální křivka přežití), KN (Kavahagh-Newman) model, PLQ (Padé Linear Quadratic), viz §5.2, pasáž "Odchylky od LQ modelu a jeho modifikace". Nádorové buňky jsou zasaženy tak velkou radiační dávkou (s vysokým dávkovým příkonem), že se neuskuteční nitrocelulární reparace a neprobíhá buněčná repopulace, všechny buňky jsou "pozabíjeny" - nádorově sterilizační účinek zde přechází v efekt ablativní. Vedle názvu stereotaktická radioterapie SBRT se proto používá i termín stereotaktická ablativní radioterapie SABR, SABRT (Stereotactic Ablative Body RadioTherapy); někdy se s trochou nadsázky zmiňuje i asociace s anglickým slovem sabre=šavle - jedná se o účinnou a elegantní zbraň proti nádorům. Za zajímavost stojí, že u vysokodávkové SABRT se ve zvýšené míře projevuje (jinak vzácný) abskopální efekt protinádorové imunitní odpovědi (§5.2, pasáž "Bystander-Abscopal efekt").
  Stereotaktická radioterapie umožňuje přesně zacílit vysokou radiační dávku do nádorového ohniska, při maximálním šetření zdravých tkání. Lze tím dosáhnout vysokou lokální kontrolu - účinnou likvidaci nádorového ložiska - i v blízkosti důležitých kritických orgánů a složitých anatomických struktur, s nižším rizikem vedlejších účinků a komplikaci
(nižší radiotoxicita, menší riziko sekundárních radiačně indukovaných malignit). Stereotaktické ozařovače - Leksellův gama nůž a CyberKnife - ozařují s cca 10-30-krát vyšší prostorovou přesností, než klasické lineární urychlovače.
Pozn.: Podobných cílů poněkud jinými prostředky - svazky těžkých částic - dosahuje níže uvedená hadronová radioterapie.
Leksellův gama-nůž (LGK - Leksell Gama Knife) 
Nyní již klasickým zařízením pro velmi precizní izocentrické ozařování je Leksellův gama-nůž (první prototyp vyvinuli v r.1967 neurochirurg L.Leksell a radiolog B.Larsson se spolupracovníky v ústavu Karolinska ve Stocholmu). Radioterapie se odehrává pomocí přesně zacíleného ozáření patologického místa v mozku zářením gama z velkého počtu pevných radioaktivních zdrojů 60Co (g 1,173+1,332 MeV), jejichž úzké kolimované paprsky z různých směrů se kříží ve společném ohnisku, do něhož se pomocí stereotaktické lokalizace polohuje patologický okrsek mozkové tkáně. V ohnisku působí velké sumární radiační dávky ze všech křížících se paprsků, mimo toto ohnisko dávka stmně klesá a již v okolí několika milimetrů od ohniska je 100-krát menší; odpovídá dávce z jednotlivého paprsku. Zářiče jsou uspořádány na polokulové ploše a jsou opatřeny kolimátory, směřujícími (propouštějícími) svazky záření g do centra (obr.3.6.4bnahoře). V základním typu přístroje je 201 malých zapouzdřených kobaltových zdrojů o aktivách cca 1GBq, rovnoměrně rozmístěných na hemisféře průměru 400mm, což dává v izocentru dávkový příkon asi 3 Gy/min.
  Definitivní přesná kolimace se provádí sekundárními kolimátory ve speciálních kolimačních helmicích (v příslušenství přístrojů jich je několik typů, příp. jejich segmenty je možno motoricky posunovat). Před vlastní radioterapií se na hlavu pacienta pomocí čtyř šroubů upevní koordinační stereotaktický zaměřovací rám (obr.3.6.4b dole), umožňující na rtg či MRI snímku označit polohu patologické léze, kontrastní značky (markery) a zobrazené struktury vztáhnout k trojrozměrné souřadnicové soustavě ozařovače. Výhodnější je zde zobrazení magnetickou rezonancí, která poskytuje kontrastnější zobrazení měkkých tkání mozkových struktur. Tomografický snímek mozku, na němž jsou zobrazeny i značky stereotaktického rámu (fiduciální markery), se přenese do plánovacího systému a slouží pro přesné nastavení cílového objemu do ohniska gama-nože. Paprsky z některých zdrojů 60Co mohou být podle potřeby vyřazeny stínící "zátkou" v helmici, pokud by procházely kritickými strukturami, které by neměly být radiačně zatíženy (jako je optický nerv, oční čočka, mozkový kmen). Ozařovací doba závisí na velikosti a druhu léze, je řádu desítek minut. Tumory se ozařují jednorázovou dávkou ca 20-25 Gy, při radiochirurgii malformací se používá až 100Gy (nekrotizační ablační dávka). Pokud je cílový objem větších rozměrů nebo je nepravidelného tvaru, posunuje se lehátko s pacientem tak, aby se ohnisko přesouvalo v lézi a došlo tak k postupnému prozáření celého cílového objemu - multiizocentrické ozáření. Mozkové nádory pro terapii LKG by neměly být větší jak 3cm a jejich počet by neměl být větší než 5. Na některých pracovištích se však ozařuje i 20 lézí, většinou s paliativním záměrem. Terapie je v zásadě jednorázová, avšak při recidivách či objevení se nových metastáz se léčba opakuje, i 3-krát.
  U nových typů gama-nože byl zvětšen ozařovací prostor ( s použitím 192 kobaltových zářičů s cylindrickou geometrií, bez kolimátorových helmic - ty jsou nahrazeny motoricky řízeným kónickým kolimátorem s 8 nezávisle pohyblivými segmenty s 576 otvory), což vedle mozkových lézí umožňuje ozařovat i jiné cílové objemy v oblasti hlavy a krku (až k obratlům C1,C2).
Pomocí gama-nože se léčí především mozkové nádory a metastázy, meningiomy, neurinom sluchového nervu, oční uveální melanom, cévní a neurologické malformace, adenom hypofýzy.
Leksellův g-nůž má dvě nevýhody:
¨ Svou konstrukcí je v podstatě jednoúčelový - uzpůsobený pro terapii mozkových lézí (inovovaný model umožňuje i ozařování lézí v oblasti krku).
¨ Radioaktivní zářiče 60Co mají poločas rozpadu 5,27 let, postupně slábnou a je třeba je vyměňovat. To je značně složitá a nákladná záležitost.
Přesto však na větších pracovištích, specializovaných na onemocnění centrálního nervového systému, je Leksellův gama-nůž intenzívně používán. Pro nádory v oblasti hlavy je to nejpřesnější zařízení.
Univerzální a kybernetický gama-nůž 
S technickým zdokonalováním "klasické" izocentrické radioterapie IGRT s použitím g-záření je i zde umožněno precizní ozařování úzkými svazky záření s milimetrovou přesností. Je tím postupně dosahováno vlastností gama-nože pro univerzální použití, pro různé ozařované lokalizace, nejen mozek *). Vedle přesně pracujících ozařovačů IGRT s kolimátorem MLC, resp. mMLC (mikro-multileaf kolimátor - obr.3.6.3b) - v klasickém, VMAT, nebo tomoterapeutickém uspořádání, byly vyvinuty i "kybernetické (robotické)" stereotaktické ozařovače s ostře kolimovaným svazkem.
*) Pro přesné stereotaktické ozařování je však mozek nejvhodnějším objektem, neboť je uzavřen v lebce, kterou lze dobře zafixovat a zajistit tak dostaečnou přesnost (<1mm) zacílení svazků do cílového ložiska. U ostatních lokalizací je problémem pohyblivost struktur v důsledků dýchacích pohybů, peristaltiky, plnění a vyprazdňování dutin, svalové pohyblivosti atd. Na některé tyto pohyby se u pokročilých ozařovacích technologií provádějí korekce (např. respiratory gating u dýchacích pohybů).
Kybernetický gama-nůž 
je precizně fungující kybernetický obrazem navigovaný ozařovač - složitý počítačově řízený systém, sestávající z několika základních komponent (obr.3.6.4c):
¨ Zdroj záření g - kompaktní lineární urychlovač (LINAC) elektronů o energii cca 6MeV, opatřený terčíkem konvertujícím energii elektronů na brzdné g-záření. Nepoužívá se zde homogenizační filtr.
¨ Úzké kolimátory pro nastavení různých průměrů ozařovacího svazku. Používá se buď sada mechanicky výměnných kolimátorů s různě velkými otvory, nebo kolimátor může být opatřen proměnnou irisovou clonou, jejíž elektricky pohyblivé segmenty umožňují automatické on-line nastavení různých apertur - průměrů ozařovacího svazku během ozařování (obr.3.6.3d). Některé nové typy přístrojů jsou vybaveny i mnoholamelovým kolimátorem MLC.
¨ Kybernetické rameno, na němž je upevněn ozařovač: pohyby ozařovače zajišťuje speciální stojan - "kybernetická (robotická) ruka" se servomotorky řízenými počítačem (obr.3.6.4c), s velkou škálou možností pohybu ozařovače. Pomocí těchto servomotorků se ozařovač flexibilně pohybuje kolem pacienta se všemi stupni volnosti - může se posunovat, natáčet, rotovat kolem lehátka - a cíleně ozařuje nádorové ložisko velkým počtem úzkých paprsků, pod nejrůznějšími úhly, příslušnými dávkami záření. U některých nových systémů se "roboticky" pohybuje nejen ozařovací hlavice, ale i lehátko s pacientem, které přebírá část pohybů ("stupňů volnosti") ozařovače (obr.3.6.4c dole).
¨ Stereotaktický RTG zobrazovací systém, osazený dvěma ortogonálně umístěnými rentgenkami (jedna z nich je vidět na obr.3.6.4c) a zobrazovacími flat-panely (umístěnými buď na stojanech pod lehátkem, nebo zapuštěnými v podlaze), snímkuje ozařovanou oblast, přičemž stereoskopické RTG snímky význačných struktur v těle pacienta mohou být využity jako stereotaktická základna (vztažná soustava). Není tedy nutný fixační vnější stereotaktický rám jako u klasické stereotaktické radioterapie, jako "stereotaktický rám" slouží určité význačné struktury v těle ozařovaného pacienta:
  - Některé části skeletu - obratle páteře (v oblasti sakrální, lumbální, thorakální, cervikální), struktury lebky;
  - Přímo ozařovaný nádor - pokud je dostatečně zřetelně zobrazen rozdíl denzity mezi lézí a pozadím na rtg snímcích;
  - Pro spolehlivou navigaci stereotaxe (zvláště v oblasti měkkých tkání) se někdy do okolí nádoru implantují speciální tzv. fiduciální markery ("spolehlivé" - lat. fiduacia = víra, důvěra, spoléhání, krytí) - snadno rozpoznatelné vztažné lokalizační orientační značky v počtu 3-6, implantované v okolí cílové tkáně. Používají se většinou zlatá zrna velikosti cca 2x5mm.
Pozn.: Zlato jako materiál pro fiduciální značky má dvě výhody: 1. Je to inertní kov, dobře tolerovaný tkáněmi. 2. Vzhledem k vysoké denzitě se zlatá zrna velmi kontrastně zobrazují na navigačních rtg snímcích.
On-line tracking tumoru 
  
Tyto lokalizační "vztažné body" či struktury se vyznačí na ozařovacím plánu a rtg navigační systém na ozařovači je pak neustále monitoruje a řídí podle nich pohyby ozařovače nebo robotického lehátka s pacientem. Před každou dílčí dávkou z určitého směru se udělá stereotaktický snímek, který se v počítači porovná s výchozími obrazy, které byly použity k vytvoření ozařovacího plánu. Pokud dojde k odchylce polohy cílové tkáně (v důsledku pohybu pacienta nebo pohybu cílových struktur uvnitř těla) od plánované polohy, počítačový systém vypočítá příslušnou korekci pro nasměrování svazku a kybernetické rameno se nastaví do nové správné polohy pro vyzáření další dávky. Průběžné snímkování a porovnávání aktuálních snímků s výchozími tak umožňuje operativně korigovat polohu ozařovače, aby i při změně polohy (např. pohyb pacienta) ozařovací svazek stále mířil přesně na cílové ložisko. Integrace ozařovače se zobrazovacím rtg zařízením do jednoho systému tak zajišťuje optimální on-line obrazem řízenou úhlově-dávkovou modulaci ozařovacích svazků (IGRT-SBRT). Shora popsaná technika obrazem řízené (navigované) radioterapie IGRT je zde dovedena k úplné dokonalosti!
Korekce na dýchací pohyby 
Pro přesné ozařování cílových objemů v oblasti plic, hrudníku a částečně i břicha je užitečné vybavit systém vybaven zařízením pro synchronizaci a korekci na dýchací pohyby. Provádí se většinou pomocí optického laserového systému s čidly uchycenými na hrudník pacienta, který elektronicky minitoruje dýchací pohyby. Jsou dva základní způsoby eliminace vlivu dýchacích pohybů na geometrickou přesnost ozáření:
- Respiratory gating - je jednodušší způsob, kdy se ozařovací svazek vypíná a zapíná tak, aby ozařování probíhalo jen ve vybrané definované fázi dýchacího cyklu (např. v expiriu).
- Respiratory synchronization - opto-elektronicky monitorované dýchací pohyby se přenášejí do počítače, který nejprve vytvoří "dýchací křivku". S pomocí této křivky se pak snímané signály dýchacích pohybů elektronicky přenášejí na servomotorky ramene ozařovače, který se "kývá" v rytmu dechu, aby ozařovací paprsek stále směřoval do cílového ložiska - respiratory tracking.
Pozn.: Určitým problémem celého procesu "respiratory tumor tracking" může být poziční vztah mezi sledovanými markery (optickými odražeči či kovovými fiducialy) a cílovým tumorem v průběhu celého dýchacího cyklu. Plánovací CT snímek pro účely SBRT v oblasti hrudníku a břicha je běžně pořízen při zadržení dechu a reprezentuje cílový objem, fiduciální markery a okolní anatomické struktury pouze při výdechu nebo nádechu; neposkytuje informaci o možných změnách pozice mezi tumorem (s příp. jeho deformací) a markery v ostatních fázích dýchání. Pro řešení tohoto problému je žádoucí pořídit dva CT snímky - při výdechu a při nádechu, na nichž se pak vyhodnocují změny vzdálenosti mezi jednotlivými markery a definovanými částmi tumoru na obou snímcích.
  Obecně tracking tumoru umožňuje přesnější zacílení radioterapie s použitím individuálního a zmenšeného pohybového lemu (margin) v ITV, což může být využito k lepšímu šetření zdravé tkáně nebo k eskalaci dávky ve vlastním tumoru.
Velký počet svazků, vysoká přesnost a selektivita 
I u kybernetických ozařovačů se někdy (ojediněle) používá jejich integrace se zobrazovacím zařízením CT do jednoho systému ("In-Room CT" - CT v místnosti ozařovny), pro přesné zobrazení a zaměření cílového ložiska a okolních kritických tkání bezprostředně před vlastním ozářením (není to ale nutné, pokud je v blízkosti plánovací CT).
  Flexibilita pohybů ozařovače umožňuje ozařovat cílový objem velkým počtem tenkých paprsků z nejrůznějších směrů, v úhlovém rozsahu téměř 360°(s výjimkou směru ze zdola pod lehátkem). Dosahuje se tím vyšší přesnosti a selektivity radiační dávky dopravené do cílové tkáně (s vysokým spádem dávky mimo cílový objem), s možností respektovat tvarové a anatomické anomálie - dobře se vyhýbat kritickým tkáním. Obecně jsou všechny tyto precizní stereotaktické techniky vhodné pro radioterapii malých nádorových ložisek, do cca 3-5cm, v oblastech se složitou anatomickou strukturou. Stojí za zmínku, že na rozdíl od ostatních výše uvedených teleterapeutických metod, kybernetický gama-nůž není izocentrickou technikou: ozařovač nemá rotační gantry a jeho paprsek může být nasměrován pod libovolnými úhly. Izocentrického režimu však v případě potřeby lze dosáhnout vhodně řízenými pohyby ozařovače pomocí servomotorků kybernetického ramene. Lze říci, že kybernetický ozařovač může pracovat v 6D polohovacím režimu: klasický pohyb v osách x,y,z a pohyb ve třech dalších rotacích.
   U přesného ozařování s on-line trackingem tumoru lze hovořit o 4D radioterapii - 3 rozměry prostorové a 1 časový. Zahrnutí radiobiologických procesů pak představuje nový 5.rozměr - jedná se svým způsobem o 5D radioterapii.
  Pro stereotaktickou radioterapii lze použít i protonový svazek, nebo svazek těžších iontů, s využitím efektu Braggova maxima hloubkové dávky (viz níže).
CyberKnife 
První prototypy kybernetických ozařovačů byly vyvíjeny od konce 80.let 20.stol., především v laboratořích Stanfordské university (J.R.Adler a spol., v inspiraci prvním typem Leksellova gama-nože a se snahou o jeho zdokonalení), s použitím průmyslového robotu Fanuc (japonská firma Fanuc se vyvinula v rámci elektro-mechanické firmy Fujitsu). Na tomto základě byla v r.1991 založena firma Accuray (se sídlem v Sunyvale, California), která podstatně zdokonalila tento robotický radioterapeutický stereotaktický systém a od r.2001 jej dodává pod označením CyberKnife (obr.3.6.4c dole). Podobný typ stereotaktického ozařovacího systému je Novalis (vyráběný firmou Brainlab), který má rovněž průběžné snímání pomocí X-záření, avšak ke kolimaci fotonového svazku používá speciální Mikro-Multi Leaf kolimátor (mMLC, zmíněný výše, obr.3.6.3b), který pomocí počítačového řízení může flexibilně tvarovat ozařovací svazek.

Hadronová radioterapie
Při konvenčním ozařování fotonovými svazky je nejvíce energie předáváno tkáním nacházejícím se na povrchu a v malých hloubkách v těle *), přičemž s rostoucí hloubkou průniku do tkáně dochází k pomalému exponenciálnímu poklesu - černá křivka na obr.3.6.5a; podobně by tomu bylo i při ozařování elektronovými svazky (červená křivka). U hlouběji uloženého nádoru tedy fotonový svazek předává největší dávku záření tkáním před nádorem, pak teprve (částečně oslabené) záření prochází nádorem a pokračuje dál i přes zdravé tkáně za nádorem.
*) "Hloubkový efekt" vysokoenergetického g-záření (zmíněný výše v úvodu části "Vnější ozařování zářením g a X") je relativně malý a zde se jím již nezabýváme.
  V každém jednotlivém fotonovém svazku z daného směru jsou tedy místa ležící před cílovou tkání ozařována dokonce poněkud více než vlastní ložisko a jen o málo menší radiační zátěži jsou vystavena i místa ležící za cílovou oblastí. Ozařováním z více směrů sice převáží radiační dávka v cílovém místě, avšak gradient a selektivita dávky nemusí být vždy dostatečná, zvláště při ozařování nádorů ležících v těsné blízkosti důležitých tkání a orgánů. Existují však fyzikální mechanismy *), umožňující tuto selektivitu ozáření zvýšit dosažením lepší bilance v hloubkovém rozložení dávky: je to tzv. "hadronová terapie" - ozařování protony, těžšími jádry (ionty),
p--mezony či neutrony (v budoucnu možná i antiprotony). Nejdříve zmíníme protonovou radioterapii.
*) Uplatňují se zde i faktory radiobiologické. Biologický efekt záření souvisí s hustotou ionizace danou ztrátou energie záření na jednotku dráhy, tzv. lineární přenos energie LET (§5.1 "Účinky záření na látku. Základní veličiny dozimetrie."). Elektronové a fotonové záření má nízký LET, je to záření řídce ionizující. Naproti tomu rychlé protony, těžší ionty, piony, neutrony, jakož i produkty jaderných reakcí v tkáni, mají vysoký LET - vykazují "hustou" ionizaci a silné radiobiologické účinky, a to i na hypoxické tumory. Kyslíkový efekt je významný především při použití řídce ionizujícího záření (nejčastěji se používá fotonové záření g či X), kde převládá nepřímý radikálový mechanismus radiačního účinku. U hustě ionizujícího záření, kde je zvýšený podíl přímého zásahového mechanismu (a též zvýšená rekombinace radikálů), je vliv kyslíku (oxygenace) na radiobiologické účinky méně významný. Dochází zde častěji k vícečetným poškozením zasažených buněk - buňky jsou inaktivovány, přestávají se dělit a hynou. Tato vyšší radiační účinnost je navíc doprovázena možností jejího lepšího "zacílení" do požadované lokalizace.


Obr.3.6.5. Hadronová radioterapie protonovými svazky.
a) Braggovy křivky hloubkové závislosti efektivní dávky záření v tkáni při ozařování zářením gama, vysokoenergetickými elektrony a urychlenými protony. b) Selektivní ozáření nádorového ložiska pomocí svazku protonů o takové energii, při níž Braggovo maximum leží v hloubce lokalizace tumoru. c) Principiální schématické znázornění protonového radioterapeutického pracoviště.

Protonová radioterapie
  Ozařujeme-li tkáň svazkem urychlených protonů (o energii cca 200MeV a rychlosti asi 1/2 rychlosti světla), má křivka hloubkové závislosti dávky, tzv. Braggova křivka
(viz §1.6 "Ionizující záření", pasáž "Interakce nabitých částic"), zcela jiný tvar než pro záření gama, jak je vidět na obr.3.6.5a (modrá křivka). Při průletu nabité částice látkou je lineární přenos (ionizační) energie přímo úměrný elektronové hustotě látky (která roste s hustotou r a protonovým číslem Z látky) a nepřímo úměrný druhé mocnině rychlosti nabité částice, zde protonu. Rychlé protony při vstupu do tkáně proto ionizují zpočátku poměrně málo. Jak se protony brzdí a klesá jejich rychlost, ionizační účinky rostou - při pomalejším pohybu protonu roste efektivní čas elektrického Coulombovského působení na elektrony v atomech, takže se stačí předat více energie a vytrhnout více elektronů.
  Rozložení dávky v závislosti na hloubce má tedy charakteristický tvar: při průchodu rychlých protonů tkání je zpočátku absorbovaná dávka poměrně nízká a téměř konstantní, až do blízkosti konce doletu protonů v tkáni. Ke konci doletu dávka prudce vzrůstá, dosahuje maxima a pak následuje velmi rychlý pokles k nule. Největší část své energie předávají urychlené protony v úzké hloubkové oblasti tzv. Braggova píku, těsně před svým maximálním doběhem; zde dochází k nejhustší ionizaci a největší radiační dávce. Do oblasti Braggova maxima se dostane cca 70% energie protonu. Tkáně ležící před tímto maximem jsou ozářeny výrazně menší dávkou (je zde předáno jen cca 30% energie), tkáně ležící za tímto maximem nedostanou dokonce téměř žádnou radiační dávku, neboť tam protony vůbec nedoletí; po zabrzdění je proton neutralizován záchytem elektronu (vznikne vodík) a další ionizace již nepokračuje. Díky této specifické hloubkové závislosti dávky s Braggovým maximem je možné do cílového objemu aplikovat vyšší dávky oproti standardní fotonové radioterapii a zároveň šetřit okolní zdravé tkáně, především ty jež leží hlouběji za cílovým objemem.
  Hloubka, v níž nastává Braggovo maximum v určité látce, je dána energií protonů; pro protony energie 200MeV činí tato hloubka v tkáni asi 25 cm.*) Změnou energie svazku částic lze velmi přesně nastavovat hloubku, v níž dochází k maximální radiační dávce. Lze tím citlivě modulovat dávkové rozložení uvnitř těla. Jen malá část protonů podléhá jaderným reakcím v materiálu - vznikají sekundární protony, neutrony, deuterony,
a-částice.
*) Modulace protonového svazku 
Protonový svazek z urychlovače je poměrně úzký a má určitou pevnou energii. Braggovo maximum je proto poměrně velmi ostré, takže protony by dostatečnou radiační dávku předávaly pouze v úzce ohraničeném místě v určité hloubce. Šířka Braggova píku pro monoenergetické protony je jen cca 2cm, což je často mnohem méně než velikost nádoru, který navíc bývá často nepravidelného tvaru. Pro dostatečné ozáření celého objemu nádoru je proto potřeba vytvarovat a rozšířit protonový svazek, jak v příčném směru tak i do hloubky. Můžeme postupovat v zásadě dvěma způsoby:
Aktivní skenování - cílovou oblast ozařujeme z každého směru vhodným meandrovým "skenováním", přičemž měníme energii svazku částic a posouváme tak maximum dávky do různých hloubek; postupně je tak ozářen celý cílový objem. Většina používaných urychlovačů však nemá možnost kontinuálně měnit energii svazku, mají fixní energii.
Pasivní rozptyl - použitím vhodných "deceleračních" filtrů (klínového nebo schodovitého průběhu tloušťky) rozptýlíme energeticky svazek tak, abychom dosáhli rozšíření Braggova vrcholu do požadovaných rozměrů. Podle tloušťky filtru se sníží energie protonů v určitých částech svazku tak, aby se dosáhlo potřebného ozáření nádoru v celé jeho hloubce. Decelerační filtry jsou mechanicky provedeny často ve tvaru modulačních kotoučů, které se řízeně otáčejí ve svazku protonového záření.
K příčnému vytvarování svazku se používají tvarovací clony a kompenzátory buď fixní, nebo vysoustružené individuálně pro daného pacienta podle tvaru nádoru a ozařovacího plánu.
Určitým nežádoucím vedlejším efektem filtrů a clon je vznik sekundárních neutronů, které vznikají při interakci vysokoenergetických protonů s atomovými jádry použitých materiálů. Tyto parazitní neutrony kontaminují protový svazek.
U nových systémů bylo vyvinuto magnetické vychylování a skenování pomocí úzkých protonových svazků ("pencil beam"), které je velmi flexibilní: není nutno používat pracně zhotovených individuálních clon a kompenzátorů a nevznikají sekundární neutrony.
K ozáření větších objemů tkání se též používá kombinace hadronového ozáření s konvenčním fotonovým ozářením.
  Zdrojem protonového svazku - a tedy nejdůležitější částí hadronového terapeutického systému (obr.3.6.5c) - je urychlovač. Je jím nejčastěji buď cyklotron nebo synchrotron (o urychlovačích viz §1.5, část "Urychlovače nabitých částic "), v budoucnu lze očekávat nasazení výkonných lineárních urychlovačů protonů. I když podle klasifikace v §1.5. se jedná o "malý urychlovač" *), zaujímá laboratoř urychlovače poměrně velké prostory - jednu velkou místnost (halu) s vlastní vakuovou urychlovací trubicí obklopenou silnými elektromagnety, stínění, dále několik menších místností se vzduchotechnikou, napájecí a řídící elektronikou.
*) Cyklotrony pro energie protonů 250MeV mívají průměr cca 4-5m, synchrotrony kolem 6-8m. Vyvíjejí se i podstatně menší kompaktní urychlovače, cyklotrony se supravodivými elektromagnety, které by mohly být montovány přímo do gantry ozařovače.
  Zkoušejí se dále kombinace [cyklotron
® lineární urychlovač], umožňující snadnější elektronickou regulaci energie svazku. Dělají se experimenty i s laserovým urychlováním protonů. Krátké vysoce výkonné světelné impulsy se pouštějí do tenké fólie, z níž vyrážejí elektrony o vysokých energiích; ty pak svým elektromagnetickým polem urychlují protony.
  Urychlené protony se pomocí elektromagnetů vyvádějí z urychlovače a vakuovou transportní trubicí se přivádějí do ozařovny. Na jeden urychlovač může být napojeno několik ozařoven, kam jsou jednotlivé dílčí svazky vedeny transportními trubicemi opatřenými vychylovacími elektromagnety - obr.3.6.5c
(je zde zakreslena jen hlavní trubice, větvící se transportní trubice do ozařoven nejsou z důvodu místa zakresleny). V koncové ozařovací hlavici*) , "trysce", v ozařovně se pomocí dalších precizně řízených elektromagnetů protonový svazek tvaruje (jak bylo zmíněno výše v pasáži "Modulace protonového svazku") a vstupuje do ozařované tkáně. Protonový svazek může být silným magnetickým polem fokusován do úzkého "tužkového" paprsku (pencil beam).
*) Ozařovací hlavice bývá často upevněna na speciálním stojanu, tzv. gantry, umožňujícím řízenou rotaci kolem těla pacienta pro izocentrickou radioterapii (srov. výše obr.3.6.1). Rotace protonového ozařovacího svazku se dá provádět pomocí kombinace mechanického pohybu gantry a řízených magnetických polí elektromagnetů (jedná se o velmi robustní a složité zařízení).
  Podobně jako v běžné radioterapii se i zde často používá frakcionované ozařování z více směrů s modulovanou intenzitou svazku (IMPT - Intensity Modulated Proton Therapy), analogicky jako je výše uvedená modulace IMRT u svazků fotonových
("Radioterapie s modulovanou intensitou"). Výhodou hadronové radioterapie je možnost pro každý svazek hloubkově nastavit oblast maximální předávané energie do nádorového ložiska. Při dané energii doletí všechny těžké nabité částice (platí pro protony i těžší urychlená jádra) zhruba do stejného místa (hloubky) v tkáni, kde se zastaví a předají maximum své energie. Díky této zvýšené selektivitě lze zvýšit ložiskovou dávku (s tím zvýšit pravděpodobnost účinné likvidace nádorových buněk), aniž by došlo k vážnějšímu poškození okolních tkání.
  Jednou z dalších příznivých fyzikálních vlastností svazků těžkých částic je též jejich minimální bočný rozptyl. Proton, jehož hmotnost je 1836-krát větší než elektronu, je při interakcích s elektronovými obaly atomů jen minimálně odchylován, letí v jednom směru "vpřed" *). I tato vlastnost přispívá k lepšímu zacílení radiační dávky do požadovaného místa.
*) V tomto směru primárního svazku je nasměrována i větší část sekundárních elektronů uvolněná při interakci těžkých rychlých částic s látkou.
Když to shrneme, protonová radioterapie má tři základní přednosti:

× Dobře definovaná dráha a radiační dávka při pohybu protonů v tkáni, kterou lze regulovat energií protonů.
× Oblast maximální distribuce dávky je úzce lokalizovaná a lze ji přesně nastavovat energií částic. V dráze před Braggovým maximem (v menší hloubce) je radiační dávka a hustota ionizace poměrně nízká Ţ relativně malý radiobiologický účinek. V oblasti Braggova maxima (lokalizovaného dovnitř nádoru) je dávka vysoká, záření hustě ionizuje a má vysoký radiobiologický účinek.
× Ve větších hloubkách než je dolet protonů, za Braggovým maximem (za nádorem), je radiační dávka prakticky nulová - zdravé tkáně za nádorem nejsou zasaženy.
  Vede to k možnosti přesně zacílit vysokou radiační dávku do nádorového ohniska, při maximálním šetření zdravých tkání. Lze tím dosáhnout vysokou lokální kontrolu - účinnou likvidaci nádorového ložiska - i v blízkosti důležitých kritických orgánů a složitých anatomických struktur, s nižším rizikem vedlejších účinků a komplikací (nižší radiotoxicity), při nižším rozptýleném záření, nižším riziku sekundárních radiačně indukovaných malignit. Tyto přednosti má i radioterapie těžšími jádry (ionty) a teoreticky i piony. V některých případech k tomu přistupuje možnost monitorování radiační dávky podél svazku, např. PET-zobrazením sekundárních radioaktivních jader, vznikajících podél svazku vysokoenergetických uhlíkových jader
(viz níže pasáž "Jaderné reakce při hadronové terapii a možnosti gamagrafického monitorování").
Pozn.: Podobných cílů poněkud jinými prostředky - gama nožem - dosahuje výše uvedená stereotaktická radioterapie SBRT.


Braggovy křivky závislosi hloubkové distribuce dávky v tkáni (vodním fantomu) pro různé kinetické energie protonů (vlevo) a jader 12C (uprostřed). Vpravo: Příklad hloubkové závislosti radiobiologického účinku (přežilé frakce buněk) při ozáření tkáně (s radiosenzitivitou a~0,35) protonovým svazkem 150MeV.

Radioterapie těžšími jádry (ionty)
  Pro hadronovou terapii se v současné době nejčastěji používají urychlené protony (energie do 250MeV). Podobný a ještě větší účinek však mají i těžší urychlené částice *) - částice alfa či ionty lithia, berylia, bóru, uhlíku a pod., jejichž širší využití lze v budoucnu očekávat; označuje se jako hadronová radioterapie těžkými ionty
(za "těžké ionty" se považují atomy těžší než vodík, zbavené všech nebo části svých elektronů). Uspořádání je v zásadě podobné jako na obr.3.6.5c, technologie je ještě náročnější než u protonové radioterapie (synchrotron pro 12C má průměr 20-25metrů!).
*) Braggova křivka hloubkové distribuce radiační dávky má pro těžší ionty zlehka odlišný tvar než u protonů. Braggův pík má před maximem poněkud ostřejší nárůst (nižší ozáření tkáně před nádorem). Avšak za Braggovým maximem dávka neklesá tak prudce k nule jako u protonů: křivka zde má jakýsi "ocásek" (představující cca 10% dávky ve vstupní plato-části), táhnoucí se cca 2cm do větší hloubky - interakcí těžkých iontů s atomy tkáně dochází k fragmentacím a vznikají prudce odražené lehčí ionty (většinou protony), které při vysoké energii mají delší dolet než primární těžší ionty.
  Z těžších jader jsou pro radioterapii zvláště vhodná urychlená jádra uhlíku
12C (uhlíkové ionty). Poměrně snadno se získávají (ionizací plynného oxidu uhličitého pomocí elektronů) v iontovém zdroji k urychlení a vykazují vysoký radiační kontrast v oblasti Braggova maxima. Kromě toho při jaderných reakcích jader 12C v tkáni vznikají jádra 11C, která vykazují b+-radioaktivitu, umožňující scintigrafické monitorování dávkové distribuce v ozařované tkáni pomocí PET (viz níže pasáž "Jaderné reakce při hadronové terapii a možnosti gamagrafického monitorování"). Podobné vlastnosti mají i urychlená jádra kyslíku 16O, včetně vzniku b+-radioaktivních jader 15O, rovněž vhodných pro PET monitorování dávkové distribuce.
Radioterapie mezony
p- 
Zvláště výrazné radiační maximum ke konci svého doběhu v látce mají mezony
p- (záporné piony - o jejich vzniku a vlastnostech viz kap.1.5, část "Vlastnosti a interakce elementárních částic", pasáž "Mezony p a K"). Kromě obvyklého mechanismu Braggova píku (delší efektivní doba interakce pomalejší nabité částice s atomovým obalem látky) k tomuto účinku přispívá to, že na konci své dráhy jsou p--mezony zachyceny v jádrech atomů (v tkáni např. v jádrech uhlíku 12C, kyslíku 16O, dusíku 14N). Při tomto záchytu p--mezonu jádrem se jeho reakcí s protonem (p- + p+ ® no + 140MeV) uvolní energie cca 140MeV, která je vyšší než vazbová energie, takže excitované jádro se rozštěpí zpravidla na a-částice, deuterony, neutrony a protony (u těžších jader se mezi fragmenty vyskytují i 6Li nebo 12C). Např. u uhlíku dochází k reakci p- + 12C ® 2a + 3n + p, přičemž částice a odnášejí kinetickou energii cca 30MeV a neutrony cca 70MeV (zbylých 40MeV se spotřebuje na překonání vazbové energie jádra). Zabrzděním těchto fragmentů se v daném místě předá značná ionizační energie, tj. dávka záření, účinně likvidující nádorové buňky.
  Mezony
p- se získávají při ostřelování jader terčíku (např. uhlíku nebo berylia) protony urychlenými na vysoké energie, větší než cca 500MeV, ve velkém urychlovači (např. synchrocyklotronu). Určitým problémem je velmi krátká doba života těchto částic cca 10-8 sekundy, takže je nelze rozvádět do vzdálenějších ozařoven. Dosah pionů o energiích 50-100MeV v tkáni činí cca 10-25cm. Rozpad pionů na konci jejich dráhy způsobuje určitý nežádoucí rozptyl radiační dávky; rovněž rychlé neutrony, rozlétající se od místa interakce pionů, způsobují určitou radiační dávku mimo cílový objem. Pro vysokou technickou náročnost a nákladnost je tato metoda dosud ve stádiu experimentálního zkoušení v několika málo největších světových centrech.
Antiprotonová radioterapie 
Dalšími neobvyklýmu částicemi, které by potenciálně mohly být výhodné pro cílenou radioterapii, jsou antiprotony p' neboli záporné protony p
- (jejich vlastnosti byly popsány v §1.5, část "Vlastnosti a interakce elementárních částic"). Urychlené antiprotony po vstupu do tkáně ionizují podobným způsobem jako normální protony - zpočátku nízká hustota ionizace pomalu roste a těsně před zabrzděním je výrazný nárůst ionizace v Braggově píku. Po zabrzdění však navíc dochází k anihilaci antiprotonu s protonem nebo neutronem v atomovém jádře ozařované látky (tkáně) za vzniku p-mezonů, typicky: p'+p®2p++2p-+po. Mezony p- se mohou chovat způsobem popsaným výše v předchozím odstavci; obecně se kladné a záporné piony rychle rozpadají na miony a neutrina, neutrální pion na dvě kvanta gama (tyto částice většinou uniknou z místa interakce). Další kvanta mohou být emitována z "postižených" jader (pokud to nejsou jádra vodíku) mechanismem jaderných reakcí. Antiprotonovou anihilací se tak v místě Braggova píku uvolní další energie až několik stovek MeV, která výrazně zvyšuje radiační účinek v místě Braggova maxima (asi 3-krát ve srovnání s protony). Doprovodným jevem při interakcích jsou i pozitrony, jejichž anihilační gama-fotony energie 511keV lze detekovat pomocí PET kamery a monitorovat tak skutečné rozložení radiační dávky v tkáni (podobně jak je níže zmíněno u radioterapie jádry uhlíku 12C) - obr.3.6.6. Určitou nevýhodou antiprotonové terapie je poněkud vyšší radiační dávka mimo cílový objem (včetně dávky celotělové), způsobená pronikavými piony, neutrony a g, rozlétajícími se ve všech směrech od místa interakce antiprotonů.
  Antiprotony p' je možno připravit ostřelováním jader terčíku urychlenými protony při reakcích p+p
®2p+p+p' a p+n®2p+n+p'. Kinetická energie protonů musí být nejméně 5,6GeV, ale pro dosažení většího výtěžku přes 20GeV, čehož lze dosáhnout jen na velkých urychlovačích. Vzniklé antiprotony vylétají se značně vysokými kinetickými energiemi několika GeV, takže pro radioterapeutické účely je nutno je zpomalit na energie cca 100-200MeV v decelerátorech. Tato výsledná energie určuje dolet antiprotonů v tkáni a tím hloubku Braggova maxima radiační dávky. Metoda je ve stádiu laboratorního zkoušení v největších nukleárních laboratořích (CERN, FERMILAB); vzhledem k neobyčejné náročnosti a nákladnosti lze snad očekávat zavedení této zajímavé metody do klinické praxe až ve vzdálené budoucnosti.

Jaderné reakce při hadronové radioterapii a možnosti "in-beam" gamagrafického monitorování
Při ozařování vysokoenergetickými hadrony (protony, piony, rychlými neutrony, antiprotony) většina těchto částic interaguje s atomovými obaly ozařované látky (tkáně); tím je dán jejich ionizační a radiobiologický účinek. U malé části těchto částic však dochází i k řadě jaderných reakcí s jádry atomů v tkáni, při nichž vznikají různé sekundární částice a fragmenty jader. Při těchto jaderných reakcích je emitováno sekundární (či terciální) záření, které může být v zásadě detekováno a použito k monitorování dávkové distribuce v tkáni. Jedná se o hadronovou aktivační analýzu s použitím vznikajícího záření gama
(jedině toto vysokoenergetické fotonové záření je pronikavé, může vyletět z ozařované tkáně ven a být detekováno). Princip aktivační analýzy byl podán v §3.4, část "Neutronová aktivační analýza " (kde se jednalo především o neutronovou aktivaci, avšak podobné principy se uplatňují i při ozařování protony a těžšími ionty). Gama záření při jaderných reakcích vzniká v zásadě dvěma mechanismy:
× Deexcitací vzbuzených hladin terčových jader vznikajících po reakci. Toto záření má čárové spektrum o řadě energií (v širokém rozmezí cca 100keV-10MeV) a může být analyzováno pomocí gama-spektrometrů se scintilačními nebo polovodičovými detektory (HPGe) - viz níže pasáž "". Gamagrafické zobrazení pro tak vysoké energie je obtížné se standardními scintigrafickými kolimátory, zkouší se speciální štěrbinové kolimátory, experimentálně i kamery pro vysoké energie s elektronickou kolimací, využívající kinematiky Comptonova rozptylu (§4.2, část "Alternativní fyzikální principy scintilačních kamer", pasáž "Comptonovy kamery").
× Emisí pozitronů z pozitronových radionuklidů vytvářených při jaderných reakcích. Tyto pozitrony v tkáni anihilují s elektrony za vzniku dvojic kvant anihilačního záření gama o energii 511keV. Distribuci pozitronových radionuklidů lze zobrazit pomocí gamakamery PET.
  Z časového hlediska se jedná o sekundární záření dvojího druhu:
¨ Promptní záření gama, emitované okamžitě při reakci nebo bezprostředně po reakci v důsledku deexcitace vzbuzených jaderných hladin v ozařované látce. Toto záření je nutno měřit "on-line" přímo při ozařování.
¨ Následné - zpožděné - gama záření, vyzařované radionuklidy generovanými po reakci, které mají určitý kratší či delší poločas rozpadu. Zde můžeme měřit a zobrazovat i "off-line" s určitým časovým odstupem, s ohledem na poločas rozpadu analyzovaného radionuklidu.
In-beam PET monitoring 
Z hlediska gamagrafického monitorování průchodu svazku záření látkou (tkání) jsou zajímavé zvláště takové reakce, které vedou ke vzniku pozitronů: buď jsou e
+ emitovány přímo, nebo vznikají jádra vykazující pozitronovou b+-radioaktivitu. Anihilace pozitronů s elektrony je doprovázena emisí dvojic protilehlých kvant anihilačního záření g o energii 511keV. Tyto fotony pak mohou být detekovány metodou pozitronové emisní tomografie PET (viz "Kamery PET" v kap.4 "Radionuklidová scintigrafie") - obr.3.6.6a. Nejčastějšími pozitronovými radionuklidy, vznikajícími při vysokoenergetickém ozařování tkáně, jsou: 11C (T1/2=20,3min.), 15O (T1/2=122s.) a v menší míře 10C (T1/2=19,3s.). Jelikož existuje určitá korelace *) mezi radiační dávkou a indukovanou pozitronovou radioaktivitou (či přímou emisí pozitronů a anihilačního záření), umožňuje to scintigrafické monitorování dávkové distribuce v ozařované tkáni pomocí PET - "zviditelnit neviditelné", a to on-line, in situ, nebo off-line s využitím vznikajících pozitronových radionuklidů s ne příliš krátkým poločasem (dolní části obr.3.6.6b,c).
*) Tato korelace může být negativní i pozitivní, jak je znázorněno křivkami na obr.3.6.6b,c. Závisí to na mechanismu reakcí a kinetické bilanci ozařovacích částic a indukovaných radioaktivních jader. U protonové terapie vznikají zmíněné tři radionuklidy vyrážením neutronů z jader uhlíku a kyslíku v oblasti s vysokou energií protonů, před Braggovým maximem; korelace je negativní - největší aktivita je indukována v oblasti nízkého LET, v oblasti Braggova maxima není žádná (obr.3.6.6b). Při ozařování jádry 12C dochází ke strip-reakcím dvojího druhu: 1. Z prolétajícího jádra 12C je stržen neutron, čímž vzniká b+-radioaktivní 11C, které pokračuje v letu a zastaví se v místě Braggova maxima - pozitivní korelace mezi dávkou z 12C a indukovanou b+-radioaktivitou (obr.3.6.6c). 2. Rychle letící jádro 12C vyrazí neutron z uhlíkového či kyslíkového jádra v tkáni, čímž vzniká 11C, 15O nebo 10C, které zůstává v místě svého vzniku (tedy mimo Braggovo maximum) - opět negativní korelace. Pozitivní korelace mezi distribucí dávky a intenzitou anihilačního g-záření je i v případě jaderné reakce antiprotonů či pionů p- v místě jejich zastavení (Braggově maximu).
  Pro PET monitorování dávkové distribuce je vhodnější případ pozitivní korelace, a to ještě za podmínky dostatečně vysoké indukované
b+-aktivity. U negativní dávkově-aktivitní korelace jsou PET obrazy málo kvalitní, lze monitorovat jen průchod svazku tkání mimo cílový objem (obr.3.6.6b dole); je stručně diskutováno níže.
  
Pozn.: b+-radioaktivní isotopy jsou indukovány i při klasickém ozařování svazky g s energií vyšší než cca 10MeV, avšak aktivity jsou velmi malé, nedostačující ke gamagrafickému zobrazení.


Obr.3.6.6. a) Možnost gamagrafického "in-beam" monitorování hadronové radioterapie pomocí pozitronové emisní tomografie. b) Negativní korelace mezi distribucí dávky D a indukovanou
b+-radioaktivitou u protonového svazku. c) Pozitivní korelace mezi distribucí dávky D a indukovanou b+-radioaktivitou u ozařování urychlenými jádry uhlíku.

  Typickým příkladem jaderných reakcí, umožňujících PET-monitorování s pozitivní dávkovou korelací, je radioterapie urychlenými jádry (ionty) uhlíku, kdy při jaderných reakcích *) v tkáni z části jader 12C vznikají b+-radioaktivní jádra 11C, která pokračují v letu a zastaví se, stejně jako základní jádra 12C, v místě Braggova maxima (obr.3.6.6a,c). Gamagrafickým PET-zobrazením takto indukované pozitronové radioaktivity získáme obraz rozložení míst, v nichž se jádra 12C+11C zastavila a odevzdala maximum radiační dávky. PET kamerou instalovanou na ozařovači tak můžeme monitorovat rozložení dávky v cílové tkáni a v okolí - tím kontrolovat průběh radioterapie podobně jako u metody IGRT (zmíněné výše). Tato metoda se nazývá in-beam PET monitoring - monitorování přímo v ozařovacím svazku pomocí PET - obr.3.6.6a.
*) Uplatňují se zde především "periferní" jaderné reakce, tzv. strip-reakce (viz část "Mechanismy jaderných reakcí" v §1.3 "Jaderné reakce"), při nichž je z letícího jádra 12C při interakci s jádrem v tkáni odtržen neutron 12C ® 11C + n. Vzniká tím neutron-deficitní uhlíkové jádro 11C (pokračující v pohybu), které je b+-radioaktivní: 11C ® 11B + e+ + n s poločasem T1/2=20,3min.; rozpadá se až po zastavení v místě Braggova maxima. Následně dochází k anihilaci pozitronu e+ s elektronem: e++e- ® 2g, přičemž tato dvě protisměrně se rozlétající kvanta g o energiích 511keV mohou být použita k PET scintigrafii. Zobrazí se tím distribuce míst zastavení jader 12C+11C, což jsou zároveň místa největší radiační dávky v Braggově maximu. Vzhledem ke krátkému poločasu rozpadu 11C musí být PET zobrazení provedeno bezprostředně po hadronovém ozáření - buď přímo PET kamerou instalovanou v ozařovně, nebo do několika minut na kameře v jiné místnosti pracoviště.
  U protonové radioterapie vznikají radionuklidy 11C a 15O vyrážením neutronů z jader uhlíku a kyslíku v oblastech, kde mají protony vysokou energii, tj. ve vstupním svazku do vzdálenosti cca 1-2cm před Braggovým maximem. Aktivovaná jádra zůstávají "stát" na svých původních místech v tkáni (nebo jsou odrážena jen do malých vzdáleností). V oblasti nejvyšší dávky je aktivace nulová (energie zpomalených protonů je podprahová, nestačí k reakci). I zde mohou PET obrazy poskytovat určitou informaci o dávkové distribuci, avšak mezi absorbovanou dávkou a indukovanou aktivitou na PET obraze je negativní korelace.
  Scintigrafické zobrazení PET je ostatně velmi vhodné i pro monitorování biologické odezvy nádorové tkáně na radioterapii obecně (jak na hadronovou, tak na konvenční se zářením g), neboť je schopné monitorovat buněčnou aktivitu tkáně - rozlišit zbylé (či recidivující) viabilní nádorové buňky.
  Pozitronové radionuklidy (
11C, 13N, ...), produkované po dráze hadronového paprsku, tedy mohou být měřeny pomocí PET kamery. I když tato technika je vhodná pro dotatečnou úpravu a korekci ozařovacího svazku, neumožňuje on-line monitorování v reálném čase. Může být efektivní pro méně perfundované struktury (jako je skelet), avšak u dobře perfundovaných tkání dochází k rychlému biologickému vymývání a pohybu indukované radioaktivity. Vzhledem k obecně nízké indukované aktivitě je potřeba delší doby PET akvizice.
Hadron-gama-aktivační analýza - promptní gama monitorování ozařovacího svazku 
Při průchodu hadronového svazku ozařovanou tkání dochází v určitém malém procentu i k interakcím s jádry ozařované látky za vzniku excitovaných jader, které vzápětí deexcitují emisí promptního gama-záření. Další možností in-beam monitorování tedy je analýza toho deexcitačního
g-záření vznikajícího podél hadronového svazku. Zkoušejí se scintilační gama-kamery se štěrbinovými kolimátory, které poskytují 1-D projekci promptního gama-záření podél dráhy protonových paprsků. Tato metoda je vhodná pro monitorování v režimu tužkového svazku (pencil beam), avšak není použitelná pro nepravidelně tvarovaná pole v režimu rozptylovém, kde různé části pole dosahují různé hloubky penetrace. .... ..........

Neutronová terapie
Pro radioterapii lze použít i svazky neutronového záření. Buď jsou to rychlé neutrony, které srážkami s jádry v tkáni, především s jádry vodíku, vytvářejí urychlené protony, které mají silně ionizační účinky. Rychlé neutrony mají vysoký LET a radiobiologickou účinnost, avšak hloubkové rozložení dávky v tkáni není výhodnější než u záření gama. Navíc se svazek neutronového záření obtížně kolimuje a moduluje, dále vykazuje v tkáni značný rozptyl "do stran" od původního směru.
  Zajímavějším nekonvenčním postupem pro zvýšení selektivity ozáření nádorového ložiska je tzv. neutronová záchytová terapie (NCT - Neutron Capture Therapy) pomocí pomalých neutronů. Při tomto terapeutickém postupu se do nádorového ložiska pomocí vhodné sloučeniny, která se přednostně vychytává a akumuluje v nádorové tkáni, naváží vhodné atomy, jejichž jádra mají vysoký účinný průřez pro záchyt neutronů (viz §1.3., 1.6). Používá se bór
10B, jehož speciálně vyvinuté sloučeniny (BSH -merkaptododekarborát, či BPA- dihydroxyboralfenylalanin), se do zdravé mozkové tkáně dostávají jen v nepatrné míře, avšak v buňkách nádorové tkáně, která má porušenou hemato-encefalickou bariéru, se selektivně vychytávají.
  Takto připravené nádorové ložisko se pak ozáří svazkem nízkoenergetických neutronů (s energiemi cca 1eV-10keV), které se při průchodu tkání dále zpomalují (moderují) na tepelnou energii a jsou pak zachycovány v jádrech bóru, přičemž dochází reakcemi (n,
a): 1n + 10B ® 11B* ® 7Li + 4He k rozpadu jádra bóru a emisi jader hélia (tj. alfa částic) a lithia. Vzniklé alfa částice a lithiová jádra, odnášející značnou energii uvolněnou v reakci, mají v tkáni velmi malý dolet, cca 10 µm od místa reakce, takže ionizační energie je předávána prakticky přímo uvnitř příslušných nádorových buňek, které mohou být efektivně likvidovány, bez radiačního poškození okolních tkání. Popsaná metoda je zatím experimentálně zkoušena u mozkových nádorů glioblastomů (a též mozkových metastáz kožního melanoblastomu), s poměrně slibnými výsledky.
  Zdrojem neutronů pro radioterapii může být buď jaderný reaktor
(§1.3, část "Jaderné reaktory"), v laboratorních podmínkách jsou však výhodnější neutronové generátory, speciální malé urychlovače nabitých částic, většinou deuteronů, s tritiovým terčíkem, (§1.5, část "Urychlovače nabitých částic ", pasáž "Neutronové generátory"), nebo radioisotopové zdroje tvořené směsí a-zářiče s lehkým prvkem (jako je směs americia s beryliem, dochází k reakci a,n), či těžkým transuranovým radionuklidem (nejčastěji kalifornium 252), při jehož spontánním štěpení se uvolňují neutrony (§1.3, "Transurany"). Pro záchytovou terapii se neutrony nejprve zpomalují v moderátoru.

Společné aspekty hadronové radioterapie
Poněkud nezvykle znějící název "hadronová terapie" vznikl proto, že se zde využívá částic, které interagují silnou interakcí - tzv. hadronů (viz §1.5 a 1.6). Při vlastním terapeutickém účinku se zde však uplatňuje především elektromagnetická interakce vedoucí k ionizaci látky; silná interakce se projevuje u
p, antiprotonové a neutronové záchytové terapie. Pro dané použití je důležité to, že v konečném důsledku se jedná o částice těžké a elektricky nabité, s vysokými radiobiologickými účinky a specifickou hloubkovou distribucí radiační dávky. U terapie částicemi p-, neutrony či antiprotony lze s trochou nadsázky říci, že na konci dráhy částice, uvnitř cílové nádorové tkáně, dochází k jakési miniaturní "jaderné explozi", jejíž energie účinně likviduje nádorové buňky, s minimalizovaným radiačním poškozením okolních tkání. I u protonové či iontové terapie lze říci, že radiační dávka v určitém smyslu "exploduje" v místě Braggova vrcholu, který by měl být umístěn dovnitř nádoru.
  Vztah dávky a biologického účinku je i zde v zásadě dán standardním lineárně-kvadratickým (LQ) modelem zmíněným výše (podrobně je analyzován v §5.2, část "LQ model"), od něhož se však vyskytují určité odchylky. Vedle druhé mocniny je třeba zahrnout menší opravy obsahující i vyšší mocniny dávky, mající svůj původ ve vícečetných interakcích hustě ionizujícího záření se strukturou DNA.
  Všechny shora nastíněné "hadronové" metody - protonová terapie (+ iontová, mionová či antiprotonová) a neutronová záchytová terapie, zde uvádíme především proto, že jsou velmi zajímavé z hlediska jaderné a radiační fyziky. Do širší terapeutické praxe se zatím propracovala jen protonová terapie, ostatní jsou zatím ve stadiu laboratorního zkoušení.

Brachyradioterapie
Pro ozařování menších objemů cílové tkáně lze někdy s výhodou použít tzv. brachyterapii *) - metodu lokální radioterapie, při níž zdroj záření má těsný kontakt s nádorovým ložiskem. Podmínkou použitelnosti brachyterapie je mechanická dostupnost léze. Radionuklidový zdroj záření se zavádí (punkcí či implantací) buď přímo do nádorového ložiska (intersticiálně), přikládá se na povrch nádoru (tzv. muláž), nebo se intrakavitárně zavádí do tělesných dutin (např. do dělohy), či intraluminárně do trubic, orgánů postižených nádorovým onemocněním.
*) Řecky brachys = krátký - jedná se o ozařovaní z krátké vzdálenosti, "na blízko", na rozdíl od teleterapie jakožto ozařování "na dálku". Z tohoto hlediska sem lze zařadit i terapii otevřenými radionuklidy, která je "úplně na blízko" - na buněčné úrovni; viz následující pojednání níže.
  Selektivní ozáření nádorového ložiska je dosaženo tím, že intenzita záření je nejvyšší v bezprostřední blízkosti zářiče, zatímco ve větších vzdálenostech prudce klesá (ve vakuu by to bylo přibližně s druhou mocninou vzdálenosti, v tkáni je to ještě rychlejší vzhledem k exponenciální absorbci záření). Na nádorové ložisko je proto možné koncentrovat značně vysokou dávku záření, většinou bez nebezpečí závažnějšího poškození okolních zdravých tkání. Z časového hlediska se brachyterapie dělí na dočasnou a trvalou (permanentní) brachyterapii.
Dočasná brachyterapie 
Uzavřené radionuklidové zářiče delšího poločasu jsou do cílové tkáně zavedeny na určitou stanovenou dobu T. Této době aplikace je pak úměrná radiační dávka D - zjednodušeně vyjádřeno: D
~ G.A.T, kde G je radiační dávková konstanta pro daný druh záření resp. radionuklidu, A je aktivita radioforu (kterou vzhledem k dlouhému poločasu rozpadu radionuklidu můžeme po dobu poměrně krátké expozice považovat za konstantní).
  Jako zdrojů záření pro brachyradioterapii se dlouhou dobu používalo rádium
226Ra (a-rozpad, T1/2 1602let), jehož rozpadové produkty (jako je 214Pb, 214Bi, 214Po, ...) jsou intenzívními gama-zářiči. Rádium mělo některé nevýhody, např. při jeho rozpadu vzniká radon, dále nízká intenzita g-záření vedoucí k dlouhým expozičním dobám (cca 2 dny) - jednalo se o LDR brachyterapii (Low Dose Rate - nízký dávkový příkon, <2Gy/hod.). Proto se rádium postupně nahradilo některými jinými umělými radioisotopy: 60Co, 137Cs, 192Ir. Při dostatečně vysokých aktivitách (cca 400GBq, většinou 192Ir) se expoziční doba zkracuje i na desítky minut - HDR brachyterapie (High Dose Rate - vysoký dávkový příkon, >10Gy/hod.). Ojediněle se používá tzv. pulzní brachyterapie PDR (Pulsed Dose Rate), při níž je radiační dávka dodávána frakcionovaně během jedné brachyterapeutické aplikace: radiofor se pohybuje v sekvenci opakujících se kroků - v "pulsech". Experimentálně se používají i neutronové radiofory (především s kaliforniem 252Cf), kde neutronové záření má výhodu vysokého LET - vyšší hustota ionizace a silnější radiobilogický účinek (i na hypoxické tumory).
  
Radiobiologický účinek brachyterapie lze rovněž popsat obecným lineárně-kvadratickým (LQ) modelem (uvedeným výše v pasáži "Závislost radiačně biologického účinku na dávce a jejím časovém rozvržení"), ovšem při zahrnutí specifických faktorů prostorové a časové distribuce dávky u různých druhů brachyterapie:
l HDR brachyterapie, při níž jednotlivé aplikace trvají několik minut (až desítky minut), se z hlediska časové distribuce dávky podobá frakcionované zevní radioterapii EBRT. Reparace během frakce se neuplatňuje, faktor dávkového příkonu je zanedbatelný. Může se však projevit buněčná repopulace nádorových buněk mezi jednotlivými frakcemi, celková doba léčby je poměrně dlouhá. Pro HDR terapii nádorové tkáně s koeficienty a,b a zdvojovacím poločasem repopulace T2r, s celkovou dávkou D rozdělenou na frakce d během celkové doby léčby T, vychází pro biologickou efektivní dávku BED z LQ modelu (bez reparace, ale s repopulací) vztah: BED = D.[1+D/(a/b)] - T.ln2/(a.T2r).
l U LDR brachyterapie, při níž probíhá kontinuální expozice nízkým dávkovým příkonem s poměrně krátkou celkovou dobou léčby, je výrazně omezená repopulace nádorových buněk (probíhá konstantní dávkový příkon do cílového objemu). Pro LDR expozici nádorové tkáně s koeficienty a,b a rychlostní konstantou reparace l, s dávkovým příkonem R a časem T, vychází pro biologickou efektivní dávku BED z LQ modelu (s reparací, ale bez repopulace) zjednodušený vztah: BED = R.T.[1+2R/(l.(a/b)].(1-1/l.T). Případ permanentní LDR brachyterapie je rozebrán níže.
  Zářiče, neboli radiofory, pro brachyterapii jsou uzavřené zapouzdřené radioisotopy, jejichž obaly mají tvar jehel, tub, drátů či válečků. Významné zdokonalení techniky brachyterapie představuje tzv. afterloading (angl. afterloading = dodatečné zatížení, zavedení): do cílové oblasti či tělesné dutiny se nejprve zavede neaktivní trubička či hadička - aplikátor, která se přesně nastaví (za pomoci značky či "makety" radioforu, zavedené na konec aplikační hadičky). Pro přesné nastavení, jakož i pro plánování dávkové distribuce, se provádí navigace rtg zobrazením (nejčastěji C-rameno, min. 2 kolmé projekce pro získání prostorově-volumového obrazu), popř. CT, ultrasonografie či NMRI. Do této trubičky se pak na stanovenou dobu zavádí vlastní zářič - radiofor - tvaru malého válečku (upevněný na vodící drátek), který se po skončení expozice vrací zpět do stíněného boxu. Dřívější manuální afterloading byl nyní nahrazem automatickým afterloadingem, při němž jsou zářiče zaváděny a vraceny zpět pomocí elektronicky řízených motorků. Stíněný kontejner může obsahovat větší počet radioforů *), které lze zavádět buď postupně nebo současně do různých transportních cest - obr.3.6.7 vlevo. Ve srovnání s manuální aplikací radioforů má automatický afterloading dvě zásadní přednosti:
- Výrazně snižuje (či dokonce zcela eliminuje) radiační zátěž pracovníků při provádění brachyradioterapie.
- Pohybem zdrojů v aplikátoru řídíme čas, po který se zdroj nachází v určitých pozicích, čímž dosahujeme požadované distribuce radiační dávky v cílovém objemu. Touto řízenou modulací dávkové distribuce automatický afterloading podstatně zpřesňuje terapeutický efekt.
*) Na ideovém schématu v levé části obr.3.6.7 jsou pro obecnost znázorněny všechny možnosti. Současné přístroje HDR afterloadingu však obsahují zpravidla jen jeden silnější zdroj 192Ir. Je to z ekonomických a technických důvodů: zářiče jsou drahé a rozpadají se (je třeba je obměňovat); mechanismus pro současné zavádění více zářičů je technicky komplikovaný. Tento intenzívní radiofor se v případě potřeby postupně zavádí do různých transportních cest k dosažení požadované dávkové distribuce v cílovém objemu, do něhož jsou jednotlivé aplikátory zavedeny; toto zavádění je dostatečně rychlé. Pro přesné rovnoměrné zavedení aplikátorů v požadované geometrii podle ozařovacího plánu se někdy používá speciální mřížková šablona (template), podobná jako je schématicky znázorněná v pravé části obr.3.6.7.
  Perspektivními zářiči pro brachyterapii by mohly být miniaturní elektronické rentgenové zdroje (pracuje se na vývoji laserových mikro-rentgenek) s nastavitelným dávkovým příkonem a volitelnou efektivní energií X-záření. Měly by též výhodu v lepší radiační bezpečnosti a nepřítomnosti radioaktivního odpadu.


Obr.3.6.7. Dvě základní techniky současné brachyradioterapie.
Vlevo: Při dočasné brachyterapii jsou z otvorů hlavice stíněného boxu afterloadingu zářiče vedeny hadičkami do cílové oblasti a po expozici zase vraceny zpět do kontejneru. Vpravo: Při permanentní intersticiální brachyterapii jsou drobné radiofory pomocí aplikátorů trvale implantovány do cílové tkáně.

Permanentní brachyterapie
U této metody jsou zářiče o kratším poločasu (dny až desítky dnů) zavedeny do cílové tkáně trvale a působí dlouhodobě až do svého rozpadu a vyzáření. Dávkový příkon R klesá exponenciálně s poločasem rozpadu T
1/2 použitého radionuklidu: R(t) ~ G.A(t) = G.Ao.e-(ln2/T1/2).t, celková radiační dávka je dána časovým integrálem D ~ G.0ňĄA(t)dt = G.0ňĄAo.e-(ln2/T1/2).tdt ~ G.Ao.T1/2. Celková radiační dávka je tedy dána počáteční aplikovanou aktivitou Ao implantovaných zářičů.
  
Radiobiologický účinek je obecně vyjádřen rovnicí LQ modelu (uvedenou výše v pasáži "Závislost radiačně biologického účinku na dávce a jejím časovém rozvržení") obsahující časové faktory buněčné reparace a repopulace. V počátečních stádiích permanentní brachyterapie prakticky nedochází k buněčné repopulaci v důsledku neustále dodávaného dostatečně vysokého dávkového příkonu. Z takto redukované rovnice LQ modelu (s reparací, ale bez repopulace) pak plyne pro biologickou efektivní dávku BED při permanentní brachyterapii nádorové tkáně s koeficienty a,b a rychlostní konstantou reparace l, pomocí radioforu o poločasu rozpadu T1/2 a počátečním dávkovém příkonu Ro, zjednodušený vztah: BED = Ro.(T1/2/ln2).{1+Ro/[(l+ln2/T1/2).(a/b)]}. Počáteční dávkový příkon je zde úměrný počáteční aplikované aktivitě: Ro ~ G.Ao.
  Díky exponenciálnímu poklesu dávkového příkonu s časem je radiační účinek nejvyšší v počáteční fázi. Po uplynutí cca 3-4 poločasů poklesne dávkový příkon natolik, že reparační mechanismy buněk stačí příslušné změny eliminovat - deterministické radiační účinky vymizí, pokračující (a stále slábnoucí) radiační dávka je již terapeuticky neúčinná *) a "zbytečná"
("wasted dose" - "odpadní" či "jalová" dávka) - srov. s diskusí efektu dávkového příkonu v §5.2., část "LQ model".
*) Podíl neúčinné (zbytečné) dávky může být poněkud nižší (a terapeutický efekt tím přiměřeně vyšší), než by vyplývalo z LQ modelu, v důsledku dvou okolností:
1. Pokud během iradiace dochází k regresi tumoru, může se nádorová tkáň "scvrkávat" a zbylé nádorové buňky se dostanou do větší blízkosti radioforů, čímž se na ně zvýší dávkový příkon.
2. Pokud existuje hypersenzitivita k nízkým dávkám (viz §5.2, část"
LQ model", pasáž "Odchylky od LQ modelu", obr.5.2.4c), mohou deterministické radiační účinky skrytě pokračovat i při nízkých dávkách.
  Permanentní intersticiální brachyterapie spočívá v implantaci většího počtu (několik desítek) drobných radioforů pomocí vhodných jehlových aplikátorů manuálního afterloadingu (pod rtg nebo ultrazvukovou kontrolou), příp. s použitím šablony tvaru pravidelné mřížky (template), přímo do cílové tkáně - obr.3.6.7 vpravo. Používají se např. zrna *) obsahující 125I (g 35keV, X 27keV), každé o aktivitě cca 10-20MBq, nebo 103Pd (X 21keV), příp. 131Cs (X 33keV). Zlato 198Au má sice krátký poločas 2,7dne, ale příliš vysokou energii g 412keV, proto se již nepoužívá. Ozařování je poměrně dlouhodobé (poločas rozpadu 125I je 60dní, 103Pd má T1/2=17dní, u 131Cs je T1/2 9,7dne), z hlediska dávkového příkonu se jedná o LDR (či dokonce VLDR - Very Low Dose Rate) brachyterapii, přičemž vzhledem k nízké energii fotonového záření je radiační zátěž okolí minimální, prakticky veškeré záření se absorbuje v tkáni. Metoda je vhodná pro pomalu rostoucí nádory, používá se především u karcinomu prostaty. Pro ozařování malých ložisek ve složitějších strukturách, např. v oftalmologii, se vedle 125I používají i beta-zářiče jako je 106Ru(®106Rh, poločas 174dní, max. energie 3,5MeV).
*) Několik zrn radioforu může být spojeno dohromady pomocí speciálního vlákna (tzv. strand). Při postupném vysunování z jehlového aplikátoru se zrna uspořádají lineárně ve stejné vzdálenosti, což zajišťuje homogennější prozáření cílové oblasti a též zabraňuje individuálním posunům (migraci) jednotlivých zrn v cílové tkáni, nebo dokonce jejich úniku mimo cílovou tkáň.
  I pro brachyterapii jsou v současné době používány počítačové plánovací systémy (i když ne tak komplikované jako u IGRT), které na základě snímků polohy zdroje (simulovaného značkami v aplikátoru afterloadingu) stanoví dávkovou distribuci v cílové tkáni a řídícímu systému afterloadingu určí časy a pohyby zdroje (popř. aktivity a polohy trvale aplikovaných radioforů) takové, aby v ozařovaném cílovém objemu byla dosažena požadovaná dávková distribuce. K účinnějšímu prozáření nádorové tkáně by částečně mohl přispívat i tzv. bystander efekt (viz §5.2 "Biologické účinky ionizujícího záření", pasáž "Bystander-Abscopal efekt"), který by snad mohl poněkud korigovat vliv mírných nehomogenit v prozáření nádorové tkáně - zvyšovat účinek v podexponovaných částech cílové tkáně.

Nádorová terapie: ionizující záření - nebo chemie ?
V současné době je terapeutické využití ionizujícího záření velmi důležité a přínosné. Tato metoda však zasahuje až následky, ale neřeší příčiny onemocnění. Lze doufat, že budoucnost léčby nádorových onemocnění bude spočívat spíše v pokročilých chemických, biochemických a imunologických metodách - na buněčné a molekulární úrovni.

Radioisotopová terapie otevřenými zářiči - nejtěsnější možná "brachyterapie"
  Aplikujeme-li do organismu radioaktivní látku, vstoupí do metabolického procesu způsobem, který je dán chemickou formou látky - její farmakokinetikou. Podaří-li se nám označit vhodným radionuklidem látku, která se selektivně vychytává a akumuluje v nádorové tkáni, můžeme dostat velmi efektivní způsob radiační likvidace tumoru "zevnitř". Z hlediska výše uvedeného členění metod radioterapie
(podle způsobu "zacílení" radiační dávky do postižené tkáně) je radioterapie pomocí otevřených radionuklidů možno označit za nejtěsnější možnou brachyterapii (permanentní) - na buněčné úrovni. Vzhledem ke svým fyzikálním, chemickým a biologickým specifikům však tvoří samostatnou radioterapeutickou kategorii a provádí se většinou na pracovištích nukleární medicíny. Nazývá se též biologicky cílená radionuklidová terapie BTRT (biologically targeted radionuclide therapy) nebo molekulární radioterapie, někdy též endoradioterapie. Pro většinu nádorových procesů bohužel takovou vhodnou látku nemáme; níže bude ukázáno, kdy takovou radioaktivní látku aspoň částečně "máme" a jak ji lze použít pro účinnou radionuklidovou terapii. Aplikace otevřených radionuklidů se používá i pro nenádorovou terapii u hypertyreózy a v radionuklidové synovektomii (viz níže).
  Metodický přístup je zde zcela odlišný od zevní terapie i brachyterapie. Při klasické radioterapii externími svazky záření potřebujeme přesně znát lokalizaci a rozsah nádorového ložiska, které pak ozáříme přesně směrovanými svazky záření, nebo umístíme do blízkosti léze brachyterapeutický radiofor
(obr.3.6.8 vlevo). Při radioisotopové terapii potřebujeme znát biologické (biochemické, farmakokinetické) vlastnosti nádorové tkáně, podle nichž aplikujeme do metabolického prostředí organismu vhodné radiofarmakum (obr.3.6.8 vlevo), které se dostane dovnitř nádorového ložiska (vychtá se tam) a svou radiací likviduje nádorové buňky "zevnitř" (obr.3.6.8 vpravo). Lokalizaci nádorového ložiska v podstatě znát nemusíme, radiofarmakum se může vychytat i v ložiscích o nichž zatím nevíme (např. mikrometastázy).


Obr.3.6.8. Biologicky cílená radionuklidová terapie ("molekulární radioterapie").
Vlevo: Srovnání metodického přístupu externí radioterapie a radioisotopové terapie. Uprostřed: Časová závislost přežilé frakce buněk v tumoru při radioisotopové terapii. Vpravo: Efekt "křížové palby" tvrdého záření
b na nádorové buňky.

Fyzikální a biologické faktory
Podobně jako u externí radioterapie, i u radionuklidové terapie se patřičného účinku dosahuje koprodukcí dvou základních faktorů:
× Fyzikální faktory - druh radionuklidu, druh emitovaného záření (a,b,g) a jeho energie, poločas rozpadu.
× Biologické a radiobiologické faktory - radiosenzitivita patologických buněk ve srovnání s buňkami zdravých tkání a orgánů, farmakokinetika terapeutických radiofarmak (jejich vychytávání v cílových tkáních a v ostatních tkáních).
Základním požadavkem je vysoká akumulace v cílových tkáních a nízká akumulace ve zdravých tkáních. Farmakokinetiku terapeutických radiofarmak lze do určité míry ovlivnit farmakologicky (např. vysazením TSH či aplikací thyrogenu u štítné žlázy, nebo aplikací rituximabu u lymfomů).
  Pro terapii otevřenými radionuklidy je vhodné pouze záření s malou pronikavostí (krátkým doletem), především záření beta
(jehož dosah v tkáni je zpravidla menší než 5mm), popř. Augerovy elektrony (s velmi krátkým doletem řádu nanometrů), nebo záření alfa (rovněž krátký dolet desítek mikrometrů). Krátký dolet tohoto záření v tkáni zajišťuje, že veškerá energie se deponuje v cílovém objemu a účinek záření je lokalizován na orgán či oblast tkáně, v níž se radioaktivní látka vychytala *).
*) K radiační zátěži dalších tkání a orgánů však může docházet vlivem částečného nežádoucího vychytávání použitého radiofarmaka v těchto tkáních a při metabolickém zpracování a clearanci radiofarmaka (krevní cestou, močovými cestami či GITem).
Fyzikálně-radiobiologické efekty 
Pro nádorové léze větších objemů je vhodné použít radionuklid s vysokou energií záření
b (jako je 90Y s max. energií 2,3MeV a dosahem v tkáni cca 5mm, což představuje zhruba 100-200 buněčných průměrů) pro tzv. efekt "křížové palby" (cross-fire effect): toto záření dokáže zničit i ty nádorové buňky, které nejsou v přímém kontaktu s navázaným radiofarmakem (buňky jež nemají příslušné receptory, nebo k nim radiofarmakum uvnitř nádoru nepronikne). Tyto buňky se dostanou do "křížové palby" tvrdého záření z radionuklidu, navázaného na okolní buňky.
Pro nádorová ložiska menších rozměrů, nebo nádory infiltrující do normálních tkání v difuzní (rozptýlené) formě jsou naopak vhodné radionuklidy s nižší energií záření
b, jako je 177Lu s max. dosahem v tkáni cca 2mm. Kratší pronikání záření 177Lu (vychytaného v nádorových buňkách) do okolních tkání může vést k příznivějšímu poměru účinku tumor/zdravá tkáň.
Pro nádorová onemocnění zahrnující větší i menší tumory se zkouší tzv. tandemová terapie
90Y - 177Lu, popř. "koktejl" současně podaných radiofarmak značených vysoko- a nízkoenergetickým beta radionuklidem.
  K účinku radioisotopové terapie může dále přispět radiačně indukovaný biologický bystander efekt
(popsaný v §5.2, část "Účinek záření na buňky", pasáž "Bystander-Abscopal efekt"), díky němuž dochází k poškození nejen buněk přímo zářením zasažených, ale i některých okolních buněk, které nebyly přímo ozářeny. Mohou tak být eliminovány i některé buňky, které radiofakmakum nevychytaly. V pozdních stádiích radionuklidové terapie, kdy jsou radiační dávky již nízké, může biologickou účinnost zvýšit efekt hyper-radiosenzitivity k nízkým dávkám záření (§5.2, část"LQ model", pasáž "Odchylky od LQ modelu", obr.5.2.4c). Snižuje se tak podíl "zbytečné odpadní dávky" (wasted dose) v pozdních stádiích terapie.

Schématické porovnání účinků beta a alfa záření na DNA.
Nahoře:
Elektrony beta s nízkou hustotou ionizace způsobují v DNA převážně jednoduché zlomy, které si buňka dokáže opravit.
Dole:
Částice alfa s vysokou hustotou ionizace vyvolávají v DNA dvojité zlomy, které zpravidla vyústí ve smrt buňky apoptózou.

Alfa a beta radionuklidy pro terapii
Pro radioisotopovou terapii se používají převážně beta-radionuklidy. Jsou ale použitelné i zářiče alfa, které mají vysoký LET pro vytváření dvojných zlomů DNA, což vede k vysoké radiobiologické účinnosti zabíjení buněk. Srovnáme-li
a- a b- emitující radionuklidy z hlediska použití pro biologicky cílenou terapii, můžeme zdůraznit následující rozdíly:
¨ Hmotnost a-částic je cca 7000-krát větší než b-částic.
¨ Energie a-částic je » 10-30-krát větší než b-částic (a typicky 4-6MeV, b cca 200-700keV).
¨ Elektrický náboj a-částic je 2-krát větší než b-částic (a: +2 , b: -1 - elementárního náboje |e|).
¨ LET a-částic je cca 100-krát větší než b-částic.
¨ Efektivní dosah a-částic v tkáni je podstatně kratší než b-částic (u a cca 2-5 buněčných průměrů, u b stovky buněčných průměrů).
    Z tohoto srovnání plyne, že alfa radionuklidy mají lokálně vyšší radiobiologickou účinnost než beta, avšak vzhledem ke krátkému doletu se u
a-záření neuplatňuje „efekt křížové palby“.
Radionuklidová terapie: beta
- ano, beta+ ne 
Pozitrony
b+ mají v zásadě stejné radiobiologické účinky jako elektrony b- stejné energie. Avšak u pozitronů dochází po zabrzdění v tkáni k anihilaci s elektrony, čímž je generováno pronikavé anihilační g-záření o energii 511keV, které silně radiačně zatěžuje okolní i vzdálenější tkáně a orgány. Pozitronové b+ radionuklidy jsou proto pro terapii nevhodné a nepoužitelné!
Radionuklidová terapie Augerovými elektrony 
Kromě záření
a,b,g emitují některé radionuklidy konverzní a Augerovy elektrony (+ Coster-Kronigovy elektrony). Vznikají vnitřní konverzí (virtuálních) fotonů záření g a charakteristického X-záření uvnitř atomového obalu (§1.2, pasáž "Vnitřní konverze gama a X-záření"). Na rozdíl od spojitého spektra elektronů b-záření z jádra mají konverzní a Augerovy elektrony diskrétní spektrum, sestávající z několika monoenergetických linií. Augerovy elektrony mají podstatně nižší energie než b-záření, zpravidla jednotky keV i méně. Radionuklidy emitující Augerovy elektrony mají z hlediska biologicky cílené terapie následující důležité vlastnosti:
× Je emitováno několik (cca 5-20) elektronů na 1 rozpad.
× Velmi krátký dosah Augerových elektronů - ve vodě či tkáni je řádu nanometrů.
× Jejich LET je lokálně » >20-krát vyšší než u beta (energie »100keV).
× V bezprostředním okolí »5nm od radionuklidu vzniká od Augerových elektronů lokálně vysoká mikro-dávka ( »104-107Gy).
    Z těchto vlastností plyne vysoká radiobiologická (cytotoxická) účinnost, pokud je radionuklid emitující Augerovy elektrony zabudován přímo do DNA dané buňky. Intenzívními zdroji Augerových elektronů jsou především radionuklidy rozpadající se elektronovým záchytem (jako je
125I, 77Br, 123I, 111In, 67Ga, 201Tl, ...); jsou též emitovány některými g-radionuklidy (včetně metastabilních, např. 99mTc).
Vliv záření gama 
Záření gama u této metody prakticky nemá terapeutický účinek a jeho přítomnost může naopak způsobovat nežádoucí ozáření i jiných orgánů a tkání než cílové tkáně. U smíšených zářičů beta-gama však záření gama může být s výhodou využito pro scintigrafické zobrazení distribuce radiofarmaka v organismu a monitorování průběhu terapie -
viz kap.4 "Radioisotopová scintigrafie". Takovými smíšenými terapeutickými radionuklidy s použitelnou složkou záření g jsou především 131I [g 364keV(81%)], dále 153Sm [g 70keV(5%) a 103 keV(28%)], 186Re [g 137keV(9%)], 177Lu [g 113keV(3%) a 208keV(6%)], 166Ho [g 48-58keV(9%) a 81keV(6%)], nebo 223Ra [řada linií g 0,15-1 MeV]. 
Pozn.: Stojí za povšimnutí, že základní požadavek "co nejvíce beta, co nejméně gama" na radionuklidy pro terapii je přesně opačný než na radionuklidy pro diagnostiku (scintigrafii), kde hlavní složkou musí být záření gama, zatímco záření beta, zvyšující radiační zátěž, by mělo být zastoupeno co nejméně, nebo vůbec (jak je tomu ideálně u 99mTc) - viz kap.4 "Radioisotopová scintigrafie".

Některé radionuklidy, vhodné pro biologicky cílenou terapii, jsou shrnuty v tabulce (jejich vlastnosti a použití budou popsány níže):

Dosah (dolet) záření v tkáni závisí na druhu a energii příslušných kvant. U záření
b je maximální dosah dán maximální energií ve spojitém spektru; tuto energii má však jen malé procento elektronů b. Důležitější je zde střední dosah, který představuje asi 1/3 max. doletu - je dán střední energií ve spektru b (§1.2, část "Radioaktivita beta"). U záření a, které je "monochromatické", není prakticky rozdíl mezi maximálním a středním doletem (rozdíl je jen tehdy, když jsou emitovány dvě či více linií alfa s různými energiemi).
Radionuklidy jsou v tabulce seřazeny podle dosahu, který mají v tkáni příslušná radiobiologicky nejúčinnější kvanta, alfa či beta.

  Optimální dávkování aktivity terapeutického radionuklidu vychází z kompromisu mezi maximálním požadovaným radiačním účinkem v cílové tkáni a radiotoxicitou preparátu, který se často nechtěně vychytává a radiačně zatěžuje i jiné tkáně a orgány. Na základě důkladných laboratorních a klinických zkoušek je pro každé terapeutické radiofarmakum stanovena doporučená aplikovaná aktivita, většinou přepočítaná na váhu pacienta (nebo na plochu povrchu těla - empirický vzorec z výšky a váhy pacienta); individuální upřesnění může být provedeno na základě analýzy metodou MIRD (Stanovení radiační dávky z vnitřní kontaminace. Metoda MIRD.). U aplikace do kloubů (radionuklidová synovektomie - viz níže) jsou hodnoty doporučené aplikované aktivity odvozeny od velikostí kloubu.
Radiační dávka a její distribuce při radionuklidové terapii 
U radionuklidové terapie je distribuce dávky, jakož i její časová proměnnost, v nádorové i zdravé tkáni většinou složitější než u zevní radioterapie. Je to dáno časově proměnnými biologickými procesy vychytávání (akumulace) a vyplavování (clearance-úbytku) radioaktivních látek v různých druzích tkání; přistupuje k tomu i fyzikální poločas rozpadu použitého radionuklidu. Základní vztah pro radiační dávku z homogenní distribuce radioaktivity v látce byl odvozen v §5.1, pasáž "
Radiační dávka z radioaktivity"; zde si jej vhodně zmodifikujeme. Radiofarmakum o aktivitě Ainj se po aplikaci většinou rychle (během několika hodin) částečně vychytá v cílových tkáních; zbytek odchází z organismu především močovými cestami. V nejjednodušším případě se v cílovém ložisku hmotnosti m rovnoměrně akumulovala aktivita Ao=a.Ainj, daná akumulační schopností a dané tkáně (akumulace se často vyjadřuje v %). Tato aktivita Ao způsobí svými emitovanými částicemi v daném ložisku dávkový příkon Ro[Gy/s] = Ao.<E>.6.10-12/m, kde <E> [MeV] je střední energie částic krátkého doletu (většinou beta, popř. alfa), která se absorbuje ve vyšetřovaném ložisku (koeficient 6.10-9 je energetický přepočítávací faktor mezi jednotkami MeV®Joule, zahrnující též přepočet hmotnosti g®kg). Pak tato akumulovaná aktivita bude s časem t klesat přibližně exponenciálně: A(t) = Ao.e-k.t s efektivní rychlostí k = ln2/T1/2fyz + ln2/T1/2biol, danou fyzikálním poločasem rozpadu T1/2fyz použitého radionuklidu a biologickým poločasem clearance radiofarmaka T1/2biol z tkáně. Se stejným tempem bude klesat dávkový příkon v ložisku. Celková kumulativní dávka D obdržená v cílové tkáni po uplynutí času T pak je D(T) = 0ňTR(t)dt = (Ro/k).[1- e-k.T]. Tuto radiační dávku, spolu s její časovou závislostí, lze pak dosadit do lineárně-kvadratického modelu s časovým faktorem reparace a repopulace, jak bylo odvozeno výše: -ln(N/No) = a.D + {2.[(1-e-l.T).(1-1/l.T)]/l.T}.b.D2 - ln2.T/T2r. V obecném případě vzniká složitá rovnice pro přežívající frakci buněk N/No, která se však za předpokladu ozařovacího času dlouhého ve srovnání s efektivním poločasem poklesu radioaktivity v cílovém objemu (a při zanedbání buněčné proliferace) zjednoduší na: -ln(N/No) = a.D.{1 + Ro/[(l+k).a/b]}]. Ze srovnání s odpovídajícím vzorcem pro externí frakcionovanou radioterapii je vidět, že poměr Ro/l zde má obdobnou úlohu jako frakcionační dávka d.
  Během expozice, která je kontinuální s klesajícím dávkovým příkonem, se vedle radiační likvidace buněk může projevovat i proliferace (repopulace) nádorových buněk v ložisku. Dokud je dávkový příkon vyšší než kritická hodnota ln2/(
a.T2r), bude se počet buněk v nádorovém ložisku snižovat, později při poklesu radiace může převládnout proliferace nádorových buněk - srovnej s výše zmíněnou "zbytečnou" či "odpadní" dávkou (wasted dose) u permanentní brachyterapie. Je proto žádoucí aplikovat tak vysokou aktivitu radiofarmaka, aby vysoký dávkový příkon z akumulované radioaktivity v nádorové tkáni rychle zlikvidoval pokud možno všechny klonogenní buňky ještě před převládnutím buněčné repopulace. V tomto směru je však častou překážkou radiotoxicita pro ty zdravé tkáně a orgány, v nichž se radiofarmakum rovněž nechtěně vychytává...
  Eskalace dávky - aplikované aktivity - je možná jen při pečlivé dozimetrické kontrole a radiačním monitorování vychytávání radiofarmaka v cílových ložiscích a nežádoucím vychytávání ve zdravých tkáních a kritických orgánech - "
Stanovení radiační dávky z vnitřní kontaminace. Metoda MIRD." I když metoda MIRD v celé její komplexnosti zatím není použitelná při rutinní terapii, měla by se provádět aspoň celotělová dozimetrie (měření dávkového příkonu ve vzdálenosti cca 1-2m od těla pacienta) a hematologická analýza pravidelně odebíraných krevních vzorků pro sledování nežádoucího vlivu na kostní dřeň - hematologické toxicity (v závažnějších případech hematologické toxiocity je třeba přikročit i k následené autologní transplantaci krvetvorných buněk).
"Odpadní" radioaktivita 
Během celého průběhu radioisotopové terapie odchází z organismu použitá radioaktivní látka, především močovými cestami. Největší obsah radioaktivity v moči je na začátku terapie, kdy dochází k exkreci značného množství volné nenavázané radioaktivní látky. Později, při likvidaci nádorové tkáně, se uvolňuje původně navázané radiofarmakum, které již "splnilo svou úlohu". Poměrně vysoký obsah radioaktivity v moči (v malé míře i v dalších exkrementech) u pacientů při radionuklidové terapii je třeba brát v úvahu z hlediska radiační ochrany - manipulace s radioaktivními odpady (viz §5.6 "
Radiační ochrana na pracovištích s ionizujícím zářením").
Pozn.: Neplést, prosím, vylučovanou "odpadní radioaktivitu" s výše zmíněnou radiobiologicky "zbytečnou" či "odpadní" dávkou (wasted dose)!
Plánování a monitorování radionuklidové terapie 
I při aplikaci stejné aktivity téhož radiofarmaka se mohou u různých pacientů skutečné radiační dávky výrazně individuálně lišit, v závislosti na akumulační schopnosti nádorové tkáně, jakož i na funkčním stavu ledvin, kostní dřeně, jater, srdce a dalších orgánů. Pro zajištění optimálního průběhu a účinku radioisotopové terapie je proto vhodné sledovat, jakým způsobem se radiofarmakum vychytává v cílové tkáni (tumoru) a jak z ní postupně mizí. Pro minimalizaci nežádoucích účinků záření na zdravou tkáň je rovněž užitečné sledovat koncentraci radiofarmaka v jednotlivých dalších orgánech a tkáních (ledvinách, játrech, kostní dřeni, srdci, močovém měchýři atd.). Na základě tohoto monitorování distribuce radiofarmaka je v zásadě možno počítat (či odhadovat) efektivní radiační dávky - jak žádoucí v cílových tkáních, tak nežádoucí v jiných orgánech.
  Vlastní radionuklidové terapii předchází etapa plánování radioterapie, jejímž hlavním výstupem je stanovení aplikované aktivity daného radiofarmaka, popř. i časový plán opakovaných aplikací. Aplikovaná aktivita se nejčastěji stanovuje v podstatě paušálně, na základě doporučení vycházejících z experimentů a multicentrických studií v preklinické fázi zkoušení radiofarmaka. Ke stanovení radiačních dávek v jednotlivých orgánech z vnitřní distribuce radioaktivních látek se při těchto studiích někdy používá tzv. metoda MIRD (Medical Internal Radiation Dose), zahrnující řadu fyzikálních a biologických faktorů - viz §5.5, pasáž "
Vnitřní kontaminace".
  Pro přesnější stanovení aplikované aktivity u konkrétních pacientů je v zásadě možno provádět monitorování individuální farmakokinetiky pacienta. Toto monitorování lze provádět jak v přípravné fázi plánování - aplikace diagnostické aktivity daného farmaka, značeného stejným nebo jiným, vhodnějším, radionuklidem
g - teranostika - a následné gamagrafické zobrazení, tak i v průběhu vlastní terapie. Pro scintigrafii se používají příslušná diagnostická radiofarmaka značená g-radionuklidy (viz §4.8 "Radionuklidy a radiofarmaka pro scintigrafii"). Komplexní teranostický přístup je diskutován v §4.9, pasáž "Kombinace diagnostiky a terapie - teranostika".
  Pro zevní monitorování vlastní radionuklidové terapie je výhodné, když použitý radionuklid má, vedle hlavní složky
b či a, též nezanedbatelnou složku záření g - tak je tomu např. u radiojódu 131I, samária 153Sm nebo lutetia 177Lu. Toto záření g volně (s určitou absorbcí) prochází tkání a jeho zevní detekcí lze stanovit lokalizaci a v zásadě i aktivitu v tkáních a orgánech. U čistých radionuklidů b, jako je např. 90Y, může být k detekci (gamagrafii) použito brzdného záření, avšak přesnost lokalizace a stanovení orgánové aktivity je podstatně horší. Hematologickou radiotoxicitu lze monitorovat analýzou pravidelně odebíraných krevních vzorků.
........??..... doplnit ....+ obrázek MIRD.....??.....
  Pomocí nastíněných měření a výpočtů lze v principu (spíše však jen teoreticky...) stanovit radiační dávky a biologický efekt radioisotopové terapie. Avšak vzhledem ke složitosti distribuce radioaktivity a její dynamiky, včetně neurčitosti řady důležitých parametrů
(klíčovou neznámou je radiosenzitivita) se jedná jen o značně nepřesný "kvalifikovaný odhad" (chyba cca 30-50%). V praxi se proto dávkování terapeutických radiofarmak většinou stanovuje empiricky, na základě nahromaděných zkušeností.

Terapie štítné žlázy radiojódem 131I
V úvodu k této kapitole o radioisotopové terapii jsme zmínili, že pro většinu nádorových procesů zatím nemáme látky, které by se dostatečně selektivně vychytávaly a hromadily v nádorové tkáni. Významnou výjimkou - kde "vhodnou selektivně vychytávanou látku máme"- je karcinom štítné žlázy, u něhož si thyroidální nádorové buňky zpravidla zachovávají schopnost vychytávat a akumulovat jód, stejně jako zdravé buňky štítné žlázy
(tak je tomu především u nádorových buněk diferencovaného karcinomu štítné žlázy).
  Aplikujeme-li tedy radioaktivní jód
131I [T1/2=8dnů, Ebmax=606keV, g: 284keV(6%), 364keV(81%), 637keV(7%), 723keV(2%) - fyzikální vlastnosti §1.4., pasáž "131I"; aplikace perorálně ve formě roztoku jodidu sodného], vychytává se tento radionuklid v nádorových buňkách štítné žlázy (stejně jako neaktivní jód, chemické vlastnosti jsou stejné, buňky to "nepoznají"), a to i ve vzdálených metastázách. Do thyroidálních buněk jodid sodný NaI proniká iontovým transportem prostřednictvím Na/I symporteru (což je transmembránový glykoprotein molekulové hmotnosti 87kDa), v těchto buňkách pak vstupuje do syntézy thyroidálního hormonu. Záření beta 131I, které má v tkáni poměrně krátký dolet (max. 3 mm, efektivní dolet R90 činí jen cca 0,8mm), likviduje svými ionizačními účinky nádorovou tkáň "zevnitř", a tedy selektivně, při minimální radiační zátěži okolních zdravých tkání. K radiační zátěži dalších tkání a orgánů však dochází vlivem částečného nežádoucího vychytávání radiojodidu v těchto tkáních, jakož i při metabolickém zpracování a clearanci radiofarmaka (krev, ledviny, močový měchýř). Podmínkou, aby se radiojód účinně akumuloval v metastázách karcinomu štítné žlázy, je odstranění veškeré tkáně vlastní štítné žlázy. Po chirurgickém odstranění štítné žlázy se v případě potřeby provede radiační eliminace případné zbytkové akumulující tkáně aplikací cca 1-2 GBq radiojódu. Pro vlastní terapii karcinomu štítné žlázy se pak aplikuje aktivita Ainj cca 3-7 GBq *) radiojódu. V nádorové tkáni akumulujících metastáz diferencovaného ca štítné žlázy se na jeden gram [g] vychytá cca (0,01-0,02)%Ainj/g, což činí zhruba 0,3-0,8 MBq/g. Počáteční dávkový příkon Ro v nádorové tkáni z této koncentrace radiojódu pak je přibližně 40-80 mGy/hod, načež exponenciálně klesá s efektivním poločasem přibližně 2 dny. Celková kumulativní absorbovaná dávka v nádorovém ložisku (po uplynutí cca 10dní) dosahuje asi 30-60 Gy (plyne z výše uvedené analýzy v pasáži "Radiační dávka a její distribuce při radionuklidové terapii"). Celotělová dávka z terapeutické aplikace radiojódu přitom činí cca 0,04-0,13 Gy/MBq, podle konkrétní fyziologické situace pacienta (především funkční stav ledvin). Z této celotělové dávky lze přibližně odhadnout radiační dávku v kostní dřeni, způsobující hematologickou toxicitu při tyreologické radionuklidové terapii.
*) Jako anachronismus se v literatuře stále ještě uvádějí doporučené hodnoty terapeutické aktivity 3,7 či 7,4 GBq, vzniklé přímočarým přepočtem z již dávno opuštěných jednotek aktivity milicurie [mCi] - hodnot 100 či 200 mCi, zavedených jako hrubý empirický odhad v 60.-70.letech 20.stol. V poslední době je již odklon od paušálních terapeutických aktivit.
  Pečlivým monitorováním dávkové distribuce s pomocí odběru krevních vzorků (a popř. kvantitativní scintigrafie a metody MIRD, či alespoň celotělové dozimetrie) lze individuálním dávkováním optimalizovat terapeutický poměr, především vzhledem k hematologické radiotoxicitě. Bez nebezpečí nadměrné radiotoxicity tak lze v mnoha případech podstatně zvýšit aplikovanou aktivitu (až na několik desítek GBq), což vede k výraznému zlepšení terapeutického efektu a snížení rizika repopulace nádorových buněk, recidivy či nutnosti opakované terapie.
  Před vlastní radionuklidovou terapií karcinomu štítné žlázy se nejprve provádí chirurgické odstranění štítné žlázy - totální thyroidektomie (pacient pak musí trvale užívat thyroxin, hormon štítné žlázy). Následuje aplikace tzv. eliminační dávky radiojódu (cca 1-2GBq), která zlikviduje případnou funkční tkáň štítné žlázy, zbylou po chirurgickém výkonu - aby byla zajištěna biologická dostupnost radiojódu v metastázách. Pro zjištění metastáz se provede scintigrafie po aplikaci diagnostické aktivity 131I (a příp. hormonální stimulaci - vysazení TSH nebo aplikace thyrogenu) - pro terapii však není nutné... Pak se teprve aplikuje hlavní terapeutická aktivita radiojódu, jejíž příslušná část se již může "nerušeně" vychytat v metastázách a způsobit tam požadovaný terapeutický efekt. Prostřednictvím záření gama 364keV lze průběžně radiometricky a scintigraficky monitorovat průběh terapie - celotělová dozimetrie, vylučování aktivity z organismu a rozmístění akumulujících metastáz. Později je též vhodné provádět laboratorní sledování hladiny thyreoglobulinu, což umožňuje rozpoznat recidivu. Terapeutické aplikace radiojódu se v případě potřeby (na základě scintigrafického vyšetření) provádějí i opakovaně.
  Tato metoda radioisotopové terapie karcinomu štítné žlázy, prováděná na pracovištích nukleární medicíny, je patrně vůbec nejúspěšnější radioterapeutickou metodou nádorového onemocnění, vedoucí k trvalému vyléčení - úspěšnost se pohybuje kolem 80%! Bohužel však jen u zcela speciálního a poměrně řídkého druhu nádorového onemocnění - diferencovaného karcinomu štítné žlázy.
Terapie nenádorových onemocnění štítné žlázy 
Vedle terapie karcinomu štítné žlázy nachází léčba radiojódem
131I uplatnění i při "méně radikální" terapii nenádorových onemocnění štítné žlázy. Je to především hypertyreóza (tyreotoxikóza) - patologicky zvýšená činnost štítné žlázy, při níž je do organismu vylučováno nadměrné množství hormonu štítné žlázy, které působí škodlivě (toxicky) zejména na srdeční činnost. Zde se pacientům aplikuje cca 200-600 MBq, ojediněle i více než 1000MBq, 131I (opět perorálně ve formě roztoku jodidu sodného), který se vychytává ve štítné žláze a radiačními účinky záření b eliminuje část buněk štítné žlázy, čímž se její zvýšená funkce snižuje a dostává do normálu - eutyreózy. Hodnotu aktivity 131I k aplikaci je zde potřeba poměrně přesně individuálně stanovit *) pro každého pacienta na základě akumulace štítné žlázy, clearance a její geometrické velikosti. Při nižší aplikované aktivitě by byl terapeutický efekt nedostatečný, při vyšší aktivitě 131I by bylo eliminováno nadměrné množství buněk a štítná žláza by se dostala naopak do hypotyreózy - patologického snížení funkce. Obdobným způsobem se provádí i terapie autonomního adenomu štítné žlázy, přičemž aplikovaná aktivita (opět individuálně dávkovaná) je zpravidla vyšší (až 3GBq) a doba terapie delší (cca 10 dnů).
*) Individuálně aplikovaná aktivita - Marinelliho rovnice
Aktivita radiojódu, která má být podána, závisí na druhu onemocnění, velikosti štítné žlázy, akumulaci jódu ve štítné žláze a jeho clearanci ve žláze. Pro stanovení individuální apliklované aktivity
Aapl radiojódu, potřebné k dosažení plánovaného terapeutického účinku - požadované radiační dávky D[Gy] pro štítnou žlázu, se zde používá semiempirický tzv. Marinelliho vzorec (který v r.1948 zavedli L.D.Marinelli, E.H.Quimby a G.J.Hine):
        Aapl[MBq]   =   D[Gy] . Mth[g] . 22,5 / (C[%] . Tef[dny])  ,
kde
Mth je hmotnost štítné žlázy (či její cílové části - strumy, adenomu) odhadnutá z objemu získaného sonografickým vyšetřením, C je procento akumulace radiojódu ve štítné žláze za 24 hod. od aplikace, Tef je efektivní poločas poklesu aktivity radiojódu ve štítné žláze. Koeficient 22,5 v sobě zahrnuje geometrické vlivy a střední energii 191keV elektronů beta radiojódu. Požadované cílové radiační dávky D jsou podle typu onemocnění: mírná hyperthyreóza 70-80 Gy, Gravesova choroba pro dosažení euthyreózy cca 150Gy, polynodózní struma 100-150 Gy, autonomní uzly 300-400 Gy.
Pozn.: Radionuklidová terapie štítné žlázy se ojediněle provádí i jinými radioisotopy, např. astatem 211At, který se podobně jako jód akumuluje ve štítné žláze.

Léčba hematologických onemocnění radiofosforem 32P
Pro léčbu hematologických maligních onemocnění se používal radioaktivní fosfor
32P (T1/2=14,3dne, Ebmax=1,7MeV, i.v. aplikace cca 200-500MBq ve formě fosfátu), který se částečně váže v kostní dřeni, kde záření beta svými radiačními účinky působí v profázi dělení mateřských buněk červených krvinek a snižuje tím hematopoézu. Kromě toho se určitá část 32P inkorporuje do nukleoproteinů mitoticky aktivních buněk, tedy i buněk nádorových. Vliv 32P při potlačení dělení buněk není jen v účinku ionizujícího záření, ale podílí se na něm i účinek biochemický. Radioaktivní 32P, který se vestaví do geneticky důležitých molekul DNA, RNA, nukleotidů, se při svém radioaktivním rozpadu změní na síru 32S, čímž se změní i chemická struktura DNA, RNA. To vede k poruchám či rozpadu těchto genetických látek, s následnými změnami chromozomovými; výsledkem je smrt buněk či zpomalení proliferace nádorové tkáně.
  Radiofosfor
32P se používal především u polycytemie (polycythaemia vera - vyznačuje se nadměrnou produkcí červených krvinek s hyperplazií hematopoetické tkáně), kde účelem léčby je předcházet cévním mozkovým příhodám a dalším nepříznivým příznakům, podmíněným zvýšením celkového objemu červených krvinek. Radiofosfor 32P se zkoušel podávat i u chronických myeloidních leukémií, lymfogranulomu, lymfosarkomu, mnohočetného myelomu - u části pacientů se projevil paliativní účinek. Celkově je však léčba radiofosforem již prakticky opuštěná; kromě relativně malého terapeutického efektu (při celkově vysoké radiační zátěži, především hematologické radiotoxicitě) je jedním z důvodů i riziko výskytu akutní leukemie při této terapii.

Radionuklidová terapie nádorů a metastáz
Otevřené
b-radionuklidy (popř. a) se často používají pro paliativní radioterapii u pokročilých stádií nádorových onemocnění (zvláště u metastatického postižení skeletu, častého např. při karcinomu prostaty, prsu či plic), jakož i pro kurativní radioterapii vybraných nádorových onemocnění. Další možnosti tzv. radioimunoterapie jsou zmíněny níže.
  Podmínkou úspěšnosti paliativní terapie skeletu je přítomnost osteoblastické aktivity u metastáz - zjišťuje se pozitivním nálezem na scintigrafii skeletu. Po aplikaci vhodného osteotropního radiofarmaka značeného
b-radionuklidem se toto radiofarmakum poměrně selektivně vychytává v osteoblasticky reaktivní zóně obklopující metastatický kostní proces. Lokální absorbce radiační dávky z b-záření způsobuje lokální inhibici nervových zakončení a tím požadovaný analgetický účinek. Bohužel nedochází zpravidla k výraznějšímu zmenšení velikosti vlastního tumoru (metastázy) - účinek většinou není kurativní, ale jen paliativní.
  V minulosti (50.-60.léta) byl pro tento účel zkoušen výše zmíněný radioaktivní fosfor
32P (cca 500MBq, ve formě fosfátu), avšak pro vysokou radiační zátěž kostní dřeně se již pro paliativní terapii metastáz nepoužívá. Vedle shora uvedeného radiojódu 131I je v molekulární radioterapii nyní používáno několik dalších radionuklidů:
Stroncium
89Sr (fyzikální vlastnosti §1.4., pasáž 89Sr)
(T1/2=50,5dne, Ebmax=1,5MeV; aplikace cca 150MBq, chlorid)
Stroncium má podobný metabolismus jako kalcium a proto je
89Sr intenzívně ikorporováno do anorganické složky kostní hmoty. V metastatických kostních lézích je akumulace až 10-krát větší než ve zdravé kostní tkáni.
Ytrium
90Y (fyzikální vlastnosti §1.4., pasáž "90Y")
(T1/2=2,7dne, Ebmax=2,28MeV)
Hlavní využití isotopu
90Y, jakožto prakticky čistého b-zářiče, je v terapeutické nukleární medicíně, kde se využívají vysoce energetické beta-částice v radioimunoterapii, paliativní terapii metastáz či radiační synovektomii. Relativně delší dosah těchto beta elektronů v tkáni umožňuje rovnoměrné prozáření větších nádorů, vykazujících často heterogenní prokrvení a hypoxii. Vzhledem k vysoké energii záření beta se u 90Y-radiofarmak výrazně uplatňuje efekt "křížové palby" (obr.3.6.8 vpravo). Nejčastěji se používá 90Y-ibritumomab tiuxetan pro terapii lymfomů, viz níže "Radioimunoterapie". Fyzikální vlastnosti radionuklidu 90-ytrium jsou podrobně rozebírány v §1.4., pasáž "Y-90".
  Slabé pozitronové a anihilační záření 90Y nemá přímý radiační význam, je naprosto přezářené intenzívním brzdným zářením. Zkouší se však možnost využít i tak slabé anihilační záření 511keV pro zobrazení biodistribuce teraputických radiofarmak značených 90Y pomocí pozitronové emisní tomografie PET (koincinčním režimem detekce je brzdné záření silně potlačeno, takže anihilační záření může být úspěšně detekováno) s vyšším rozlišením, než jednofotonová scintigrafie (planární, SPECT) s použitím brzdného záření.
Samárium
153Sm (fyzikální vlastnosti §1.4., pasáž "153Sm")
(T
1/2=2dny, Ebmax=800keV, g 70keV(5%) a 103 keV(28%); aplikace cca 2GBq, chemická forma EDTMP - ethylene diamine tetra methylene phosphonate)
Chelátový komplex
153Sm-EDTMP se váže na hydroxyapatit a selektivně se akumuluje v kostní tkáni, zvláště v oblastech jeho zvýšeného obratu - v kostních metastázách je cca 5-krát větší akumulace než ve zdravé kostní tkáni.
Rhenium
186Re (fyzikální vlastnosti §1.4., pasáž "186Re")
(T
1/2=3,8dne, Ebmax=1,07MeV, slabé g 137keV(9%); aplikace cca 1500MBq, chem. forma HEDP - hydroxy ethyliden diphosphonate)
Tento komplex se rovněž váže na hydroxyapatitové krystalky.
Pozn.: Ve stejné chemické formě HEDP se zkušebně používá i rhenium 188Re (T1/2=0,7dne, Ebmax=2,12MeV; získává se z generátoru 188W/188Re).
   Ve stádiu zkoušení jsou některé další radionuklidy:
Lutetium
177Lu (fyzikální vlastnosti §1.4., pasáž "177Lu")
(T
1/2=6,7dne, Ebmax=0,497MeV, g 113keV(3%) a 208 keV(6%)). Aplikace cca 1,5GBq, chem. forma 177Lu-EDTMP pro terapii kostních metastáz, nebo 177Lu-J591 - značená monoklonální protilátka na specifický membránový prostatický antigen. Slibný je 177Lu-rituximab a 177Lu-tetraxetan-tetulomab pro léčení CD20- pozitivních lymfomů. Podrobněji je diskutováno níže v pasáži "Radioimunoterapie".
Rádium 223Ra (fyzikální vlastnosti §1.4., pasáž "223Ra")
(T
1/2=11,4dne, rozpadová řada 223Ra (11,4 d., a) ® 219Rn (4 s., a) ® 215Po (1,8 ms., a ) ® 211Pb (36,1 min., b-) ® 211Bi (2,2 min., a ) ® 207Tl (4,8 min., b-) ® 207Pb (stabilní), Ea: 5,7MeV, 6,8MeV, 7,4MeV, 6,6MeV, Ebmax=1,4MeV, Eg: 0,15-1 MeV; aplikace cca 5MBq, chem. forma chlorid 223RaCl2).
Astat
211At
(T
1/2=7,2hod., Ea: 5,8MeV,....., chem. forma 211At-cMAb U36 - značená chimerická monoklonální protilátka U36 s afinitou k nádorům z dlaždicových buněk v oblasti hlavy a krku. Dále 211At-MABG - metaastatobenzylguanidin pro terapii neuroblastomů).
Vizmut
212Bi
(T
1/2=60min., Ea: 6,1MeV; 8,8MeV, Ebmax2,25MeV, ...
Aktinum 225Ac
se s poločasem 10 dní rozpadá kaskádou 4 alfa přeměn (v kombinaci s nevýznamnou alfa-beta větví) na další krátkodobé radionuklidy: 225Ac(10d.; a) ® 221Fr(4,8m.; a) ® 217At(32ms.; a) ® 213Bi(46m.; b-) ® 213Po(4ms.; a) ® 209Pb(3,3h.; b-) ® 209Bi(stab.) , uvolňuje se energie asi 27 MeV.
Thorium 227Th (fyzikální vlastnosti §1.4., pasáž "227Th")
(T
1/2=18,7dne, rozpadová řada 227Th (18,7 d., a) ® 223Ra (11,4 d., a) ® 219Rn (4 s., a) ® 215Po (1,8 ms., a ) ® 211Pb (36,1 min., b-) ® 211Bi (2,2 min., a ) ® 207Tl (4,8 min., b-) ® 207Pb (stabilní), Ea: 6MeV, 5,7MeV, 6,8MeV, 7,4MeV, 6,6MeV, Ebmax=1,4MeV, Eg: 0,15-1 MeV;
.............doplnit další..........
  Radiofarmaka, značená radionuklidy které se přeměňují na další krátkodobější radionuklidy (či celou rozpadovou řadu), se někdy označují jako "in vivo generátory" - viz §1.4, pasáž "In vivo generátory v nukleární medicíně". Z výše uvedených to jsou radium 223Ra aktinium 225Ac a 227Th.
   Účinnost terapie výše uvedenými radiofarmaky lze zlepšit současným podáním některých cytotoxických látek (např. mytomycin nebo cisplatina) - cytostatik, které zde působí jako radiosenzibilizátory. Velikost aplikované aktivity, a tím i terapeutického účinku, je limitována nežádoucími toxickými účinky, především hematologickými.
   I když paliativní terapie nevede zpravidla k vyléčení nádorového onemocnění, její význam spočívá v tom, že u vysokého procenta pacientů podstatně zlepšuje kvalitu života po dobu mnoha měsíců (při opakované terapii i několika let). Je určitá naděje, že v budoucnu se podaří na podobném principu provádět i účinnou kurativní terapii, např. specifickými protilátkami proti nádoru s navázaným radionuklidem. Při radioimunoterapii
(viz níže) monoklonální protilátka "donese" zářič přímo k nádorovým buňkám, takže radiace je soustředěna především na nádorovou tkáň, s minimálními radiačními účinky na normální tkáně. Podobně může být cíleně dopraveno k nádorovým buňkám chemoterapeutikum - cytostatická látka.
Radioimunoterapie (RIT) 
Slibnou metodou, jak "dopravit" terapeutický radionuklid ke všem místům nádoru, i do drobnějších nádorových ložisek rozesetých v těle, je označení vhodné protilátky k danému typu tumoru zářičem
b nebo a a její aplikace do organismu. Imunitní mechanismus nádorových buněk zajistí, že takovéto (monoklonální) protilátky jsou schopny si v podstatě nezávisle "najít" příslušné antigeny a selektivně se na ně navázat. Do nádorového ložiska je takto vnesen radioaktivní isotop a nádorová tkáň obdrží příslušnou dávku záření, která může vyvolat žádoucí terapeutický efekt. Tento efekt může být účinný i proti refrakterním nádorovým tkáním, odolným vůči chemoterapii. Imunoterapeutika jsou schopny napadat i velmi malé nádory (jako jsou rané metastázy), které nejsou registrovány zobrazovacími technikami; příp. i cirkulující nádorové buňky daného typu.
   Jedná se o cílenou radioterapii vedenou pouze proti konkrétním druhům buňek (to ovšem bohužel jen teoreticky, ve skutečnosti je selektivita jen relativní, v praxi se optimálních výsledků zatím zdaleka nedosahuje). Radioimunoterapie (RIT) tedy spočívá v cíleném vychytávání radioaktivně značených nádorově asociovaných monoklonálních protilátek (mAb), které se pro nádorové buňky takto stávají cytotoxickými.
   Cílená biologická terapie pomocí (neradioaktivních) monoklonálních protilátek byla stručně rozebírána výše v části "
Chemoterapie", pasáž "Monoklonální protilátky". Radioimunoterapie kombinuje biologické a radiolytické mechanismy ničení nádorových buněk. Radionuklidově značené monoklonální protilátky dokáží inaktivovat a ničit nádorové buňky dvojím způsobem:
1. Přímou vazbou protilátky na příslušný antigen s aktivací kaskády nitrobuněčných signálních drah, které nakonec vedou ke smrti nádorové buňky.
2. Dominantní je zde však radiobiologické působení ionizujícího záření z navázaného radionuklidu. Pokud je použit radionuklid s vysokou energií záření
b (jako je 90Y s max. energií 2,3MeV a dosahem v tkáni cca 5mm, což představuje zhruba 100-200 buněčných průměrů, 131I, nebo 177Lu), dokáže toto záření zničit i ty nádorové buňky, které nejsou v přímém kontaktu s navázaným radiofarmakem - které nemají příslušné receptory, nebo kam protilátka uvnitř nádoru nepronikla v důsledku sníženého prokrvení. Tyto buňky se dostanou do "křížové palby" tvrdého záření z radionuklidu, navázaného na okolní buňky (jak bylo ukázáno na obr.3.6.8 vpravo nahoře).
Radioimunoterapie lymfomů 
Nejčastěji používaným radioimunoterapeutikem tohoto druhu je ibritumomab tiuxetan značený 90Y (Zevalin), což je IgG1 monoklonální anti-CD20 protilátka proti non-hodgkinovským folikulárním lymfomům z B-lymfocytů, na niž je pomocí chelátoru tituxetanu navázán radionuklid 90Y; aplikuje se cca 1GBq. Pro stejný účel se používá tositumomab značený 131I (Bexxar); vzhledem k výrazné g-složce záření 131I lze provádět scintigrafické monitorování.
   Pro léčení CD20- pozitivních lymfomů je dále nadějný 177Lu-rituximab a anti-CD37 radio-imuno-konjugát 177Lu-tetraxetan-tetulomab (Tetulomab se nověji nazývá Lilotomab) *). 177Lu je poměrně nízkoenergetický beta-zářič (max. energie 497keV - fyzikální vlastnosti §1.4., pasáž "177Lu"), max. dosah v tkáni cca 2mm - viz výše uvedená tabulka. To může být výhodné vzhledem k tomu, že nádorové buňky lymfomu často infiltrují do normálních tkání v difuzní (rozptýlené) formě. Kratší pronikání záření 177Lu (vychytaného v nádorových buňkách) do okolních tkání může vést k příznivějšímu poměru účinku tumor/zdravá tkáň. Kromě toho 177Lu emituje záření gama (113keV(3%) a 208 keV(6%)), které může být použito pro scintigrafické zobrazení - monitorování biodistribuce radiofarmaka a dozimetrické posouzení průběhu terapie. Energie a zastoupení gama-záření je zde přitom podstatně nižší než u 131I, což je příznivé z hlediska celotělové radiační zátěže.
*) Anti-CD20 a anti CD37 se zkouší kombinovat. Terapie lymfomů zpravidla začíná několika cykly anti-CD20 rituximabu, příp. radioaktivně značených monoklonálních protilátek ibritumomabu, tositumomabu či rituximabu. To však může vést k selekci nádorových buněk se sníženou expresí CD20 a tím k menšímu účinku další následné terapie anti-CD20. Za situace relapsujícího lymfomu po neúspěšné anti-CD20 terapii se zde však vhodným alternativním terapeutickým cílem může stát CD37, exprimovaný transformovanými B-buňkami - může nastoupit anti-CD37 tetulomab, který se navíc podstatně rychleji internalizuje uvnitř nádorových buněk.
Ve stadiu laboratorního zkoušení je imunoterapie lymfomů s použitím alfa-značených monoklonálních protilátek thoriem
227Th - rituximabu nebo anti CD22.
Další preparáty pro radioimunoterapii 
P
ro terapii metastatického karcinomu prostaty byla vyvinuta monoklonální protilátka J591 na specifický membránový prostatický antigen (PSMA), značená lutetiem 177Lu (nebo ytriem 90Y). Na tomto základě byl vytvořen ligand 177Lu-PSMA-617 konjugovaný s chelátorem DOTA. Toto perspektivní radiofarmakum vykazuje vysokou specificitu nádorového zacílení na prostatické tumory a zároveň nízkou hematotoxicitu (určitým problémem ale může být nezanedbatelné vychytávání v ledvinách).
   Ve stádiu zkoušení je řada dalších přípravků, např.
131I-anti-CD45 (BC8) při akutní leukemii, 131I-81C6 anti-tenascin proti maligním mozkovým nádorům, 90Y-anti-CD66 proti akutní leukemii, 153Sm-DTPA-cetuximab, 180Tm-DOPA-cetuximab, 153Sm-bleomycin....atd...(...přijde doplnit).
   U neuroendokrinních nádorů se zkouší terapie pomocí radioaktivně značených somatostatinových analogů s využitím cesty peptid-ligand-receptor - PRRNT (Peptide Receptor RadioNuclide Therapy). Používají se radioaktivně značené somatostatinové analogy
90Y-DOTATOC (cca 3-5GBq) a 177Lu-DOTATATE. Pro scintigrafickou diagnosiku se k zobrazení příslušných nádorů i k posouzení vychytávání a predikci efektu terapie somatostatinovými analogy používají tyto DOTA preparáty značené 68Ga (PET gamagrafie), nebo octreotid označený indiem - 111In-pentetreotid (OctreoScan pro klasickou scintigrafii). Dále se pro terapii neuroendokrinních nádorů, zvláště neuroblastomu a feochromocytonu používá 131I-MIBG (meta-jodobenzylguanidin) nebo 211At-MABG (meta-astatobenzylguanidin).
   Zajímavým a snad perspektivním prostředkem cílené biologické terapie by mohly být tzv. aptamery
(zmíněné výše v části "Chemoterapie a biologická léčba"), které lze speciálně vytvořit pro selektivní vazbu na různé druhy biomolekul. Ve stádiu experimentálního zkoušení je radioaktivní označení "eskortních" aptamerů, které by mohly cíleně vnést terapeutický radionuklid do daných nádorových buněk.
   Společným problémem radioisotopové imunoterapie je zatím poměrně nízká specificita a neúnosně vysoká cena.
   Radioimunoterapie se často provádí v kombinaci s chemoterapeutickou imunoterapií (neradioaktivními) monoklonálními protilátkami, s vhodným časovým odstupem.
Např. u lymfomu se před aplikací 90Y-ibritumomab tiuxetanu podává rituximab (zmíněný výše v části "
Chemoterapie a biologická léčba") v odstupu několika dní a opakovaně několika hodin před vlastní aplikací. Vedle příspěvku přímého imunoterapeutického účinku rituximab odstraní z krve volné cílové buňky lymfomu, což zvýší dostupnost vazby radioaktivního 90Y-ibritumomab tiuxetanu v nádorových ložiscích.
Radioaktivní mikrosféry - SIRT 
Na pomezí mezi permanentní intersticiální brachyterapií a biologicky cílenou radionuklidovou terapií je speciální metoda SIRT (Selective Internal Radiation Therapy). Jedná se o cílené ozáření jaterních nádorů (primárních nebo metastáz) zavedením mikrosfér pryskyřice s navázaným b-radionuklidem (yttriem 90Y, popř. 177Lu nebo 188Re) do větví arteria hepatica, odkud se tyto mikrosféry dostanou do jaterních metastáz, kde se zachytí v jejich kapilárním cévním řečišti a vnitřně tyto nádory ozařují; dochází přitom rovněž k redukci krevního zásobení nádoru - intrahepatální radioembolizace. Do větve arteria hepatica, zásobující nádor, se pomocí katetru aplikuje několik milionů mikrosfér, každá průměru cca 35mm, o úhrnné aktivitě cca 1-2 GBq 90Y. Uvnitř nádoru se pak dosahuje radiační dávky cca 100-200 Gy, v průběhu asi 10 dní. Tato metoda má převážně paliativní účinek.

Radionuklidová synovektomie
Tato metoda radioisotopové terapie svou povahou přímo nespadá do biologicky cílené radioterapie (radionuklid se co cílové tkáně nedostává metabolickou cestou), ale je to zvláštní případ intrakavitální permanentní brachyterapie s použitím otevřených radionuklidů. Radionuklidová synovektomie (zvaná též někdy radiosynoviortéza - RSO) se používá pro léčbu některých chronických koubních onemocnění, u nichž dochází k nadměrné tvorbě nitrokloubní tekutiny (hydropos) v hyperplasticky zmnožené synoviální výstelce kloubu. Je to především revmatiodní artritida, recidivující výpotky v kloubu, recidivující dekompenzovaná artróza, artritis psoriatica a další. Do dutiny kloubní se vstřikuje vhodný b-radionuklid v inertní formě koloidu (vodní suspenze citrátu nebo sulfidu)*), který se prakticky všechen absorbuje na povrchu synoviální membrány (koloidní částice jsou fagocytovány povrchově uloženými makrofágy v synoviální membráně) a svými radiačními účinky způsobuje fibrotizaci a nekrózu povrchové vrstvy synoviální membrány. Díky krátkému dosahu záření b se ozáření omezí pouze na synoviální výstelku, aniž dojde k poškození chrupavky. Výsledkem této terapie je omezení nadměrné tvorby nitrokloubní tekutiny, odstranění otoku a vymizení bolestivosti kloubu - lokální zastavení zánětlivého procesu, většinou dočasně, někdy i trvale.
*) Z hlediska celkového rozdělení radioterapeutických metod lze radionuklidovou synovektomii označit za specfickou metodu permanentní intrakavitární brachyterapie s použitím otevřeného radionuklidu, který se vychytá na povrchu struktury, která má být radiačně inhibována (synoviální výstelka).
  Pro dosažení optimální radiační dávky při různých tloušťkách synoviální membrány u různých kloubů je vhodné aplikovat radionuklidy s různou energií záření
b a tím různou penetrací - doletem záření (čím větší kloub, tím vyšší energie b), o aktivitě podle velikosti kloubu. Pro terapii kolenního kloubu se používá ytrium 90Y (T1/2=2,7dne, Ebmax=2,28MeV; aplikace cca 200MBq ve formě citrátu; fyzikální vlastnosti §1.4., pasáž "90Y"). Pro loket, rameno, zápěstí, kotník se používá rheium 186Re (T1/2=3,7dne, Ebmax=1,08MeV, slabé g 137keV(9%); aplikace cca 50-200MBq ve formě sulfidu; fyzikální vlastnosti §1.4., pasáž "186Re"). Pro malé klouby rukou a nohou pak erbium 169Er (T1/2=9,4dne, Ebmax=352keV; aplikace cca 20-80MBq ve formě citrátu). Pro teraii kolenního a ramenního kloubu se někdy používá i holmium 166Ho (T1/2=27hodin, Ebmax=1,8MeV, slabé g 48-58keV(9%) a 81keV(6%); aplikace cca 400MBq ve formě Fe-hydroxi-makroagregátů nebo boro-makroagregátů). Dříve používané koloidní zlato 198Au (T1/2=2,7dne, Ebmax=961keV, g 412keV(96%) a 676keV(1%); aplikace cca 100MBq) mělo nevýhodné fyzikální vlastnosti (velmi silnou složku g, způsobující nežádoucí radiační zátěž i mimo cílovou oblast) a je nyní již opuštěné.


3.7. Technologické využití záření
Radiační technologie jsou procesy výroby a modifikace materiálů, založené na fyzikálních a chemických změnách vyvolaných ozářením ionizujícím zářením. Při vhodné aplikaci lze ionizující záření využít k vyvolání žádoucích změn v ozařovaném materiálu.
Radiační chemie 
Důležitou oblastí využití radiačních technologií je radiační chemie, která vyžívá chemických reakcí vyvolaných nebo iniciovaných ionizujícím zářením. Radiačně vytvořené ionty a radikály jsou chemicky velmi reaktivní, takže ozáření může v látkách "nastartovat" celou řadu chemických reakcí *). Některé z těchto reakcí mají řetězový charakter - relativně ne příliš velká dávka záření iniciuje reakci, která pak již probíhá samovolně a přináší výrazný efekt. Příkladem takových řetězových reakcí je radiační polymerace. Výhodou takto radiačně připravených polymerů je mimo jiné to, že výsledný materiál není znečistěn chemickými katalyzátory či iniciátory (které by bylo nutno použít při klasických technologiích).
*) Radiačně stimulované chemické reakce za spolupůsobení kosmického záření sehrály pravděpodobně velmi důležitou úlohu při syntéze molekul složitějších chemických látek, které posléze umožnily vznik a vývoj života - viz "Kosmické záření", část "Biologický význam kosmického záření". K těmto reakcím docházelo jak na Zemi, tak především ve vesmíru na částečkách mezihvězdného prachu, odkud se vzniklé látky mohly před více než 3 miliardami let dostat na Zemi při dopadu meteoritů z rozpadlých komet.
Radiační sterilizace 
Vysokými dávkami záření lze konzervovat a sterilizovat materiály a předměty - zahubit mikroorganismy (bakterie, spory, viry) na povrchu i uvnitř. Ozářením těchto materiálů, uzavřených v příslušných obalech, lze tak zabránit biologickému rozkladu potravin či připravit sterilní materiály (např. obvazové) pro medicínské použití. K radiační sterilizaci se většinou používá záření g ze silných radionuklidových ozařovačů s 60Co nebo 137Cs, ozařuje se dávkou min 25kGy a vyšší. Celý proces je nedestruktivní, může probíhat uvnitř obalu výrobku, lze jej použít i na teplotně labilní látky či unikátní předměty (konzervace exponátů v muzeu).
Iontová implantace 
Další radiačně-technologickou metodou je iontová implantace: Ionty vhodných atomů, urychlené na energice v rozmezí několika keV až MeV (podle hloubky implantace), se vstřelují do ozařovaných materiálů za účelem modifikace povrchových vlastností či dopování povrchů vhodnými příměsemi, především u kovů a polovodičů. Hlavní oblastí použití jsou součástky pro slaboproudou elektroniku.
Radioisotopy ve výbojkách 
Elektrické výbojky jsou hermeticky uzavřené (zatavené) skleněné trubice nebo baňky (z tepelně odolného skla, většinou křemičitého), opatřené kovovými elektrodami, s vhodnou plynovou náplní *). Přivedením dostatečně vysokého napětí (stovky voltů) na elektrody vzniká v plynové náplni elektrický výboj, při němž je vyzařováno světlo (či UV záření) o vlnové délce - barvě - závislé na chemickém (prvkovém) složení plynové náplně.
*) Mohou to být i páry rtuti či sodíku, příp. halogenidů kovů (sloučeniny kovů s jódem nebo brómem), uvolněné zahřátím při výboji.
  Pokud v plynové náplni nejsou přítomné volné náboje - elektrony a ionty, je pro nastartování výboje potřebné poměrně vysoké zápalné napětí, aby došlo k ionizaci nárazem. Ve rtuťových a sodíkových výbojkách se používá pomocná zapalovací elektroda, umístěná těsně vedle některé z hlavních elektrod, na kterou se přes rezistor připojuje napájecí napětí (malá vzdálenost elektrod způsobí drobný pomocný výboj, který se posléze rozšíří na celý objem výbojky). V některých výbojkách, jako jsou zářivky, se pro zapálení výboje používá termoemise elektronů z wolframových drátků, do kterých se po zapnutí výbojky na krátkou dobu přivede žhavicí proud pomocí startéru (což je malá doutnavka s bimetalovými elektrodami, které se při zahřátí doutnavým výbojem nakrátko spojí). Další možností je elektronické zapálení výboje přivedením krátkého impulsu vysokého napětí (cca 3kV) na elektrody.


Různé způsoby zapálení elektrického výboje ve výbojkách.
Vlevo:
Klasické zapálení výboje pomocnou zapalovací elektrodou, elektronickým impulsem vysokého napětí, nebo termoemisí elektronů ze žhaveného drátku. Vpravo: Usnadnění zapálení výboje pomocí ionizace z radioaktivity - příměsí plynného radionuklidu do náplně, nebo příměsi radionuklidu do materiálu elektrod.

Pro snadnější zapálení elektrického výboje, při nižším zápalném napětí, lze též využít předběžnou ionizaci plynové náplně pomocí ionizujícího záření z radioaktivity. Lze toho dosáhnout dvěma způsoby:
1. Přimíchat do plynové náplně vhodný plynný radionuklid, který při beta radioaktivitě emituje elektrony vyvolávající slabou ionizaci plynové náplně. Používá se zde krypton 85Kr (§1.4, pasáž "Krypton 85Kr") v množství cca 1 kBq.
Pozn.: Do doutnavek některých startérů zářivek se přidává tritium 3H (asi 1 kBq).
2. Do povrchové vrstvy wolframových elektrod implantovat radionuklid, který při své radioaktivitě do prostoru výbojky emituje beta či alfa záření, způsobující ionizaci plynné náplně. Používají se "thoriované" elektrody s implantovaným thoriem-232 (§1.4, pasáž "Thorium 232Th") ve formě oxidu.
Pozn.: Hlavním důvodem je zde však zlepšení metalurgických vlastností materiálu elektrod......

...........přijde doplnit..............
................-doplnit


2. Detekce záření   4. Scintigrafie

Zpět: Jaderná fyzika a fyzika ionizujícího záření
Jaderná a radiační fyzika Detekce a spektrometrie záření Aplikace záření
S c i n t i g r a f i e Počítačové vyhodnocování scintigrafie Radiační ochrana
Gravitace, černé díry a fyzika prostoročasu   |  Antropický princip aneb kosmický Bůh
AstroNuklFyzika ® Jaderná fyzika - Astrofyzika - Kosmologie - Filosofie

Vojtěch Ullmann